1. 혈 액 Blood-- 심장의 펌프작용으로 동맥, 모세혈관, 정맥을 거쳐 몸 전체를 순환하는 액체

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1 1. 혈 액 Blood-- 심장의 펌프작용으로 동맥, 모세혈관, 정맥을 거쳐 몸 전체를 순환하는 액체
1. 혈 액 Blood-- 심장의 펌프작용으로 동맥, 모세혈관, 정맥을 거쳐 몸 전체를 순환하는 액체    비중 ～ 1.066, whole blood(1.060), plasma(1.026) 분포-- 성인 체중의 약 6.0～8.0% (1/12～1/13)를 차지      남자>여자.   어린이>어른.   활동 후 나 임신 후 증가  volume-- male(78ml/Kg), female(66ml/Kg) (혈액 용적= 5.6L)     pH-- 약 Alkali (pH ) 색-- 적색(Hemoglobin 때문)    동맥혈(선홍색),   정맥혈(짙은 자색),          밝은 분홍색(CO gas 중독, CO-Hb), 암갈색(청산가리 중독, met-Hb) 정상인의 혈구 비율-- 백혈구 : 혈소판 : 적혈구 = 1 : 30 : 500 History (적혈구 발견) → 1674(사람의 적혈구 소개) →  1846(백혈구, 다형핵백혈구)→ PB상의 백혈구 분류 → 혈구의 형태 및 세포화학적 특성, 지혈 및 응고기전 규명

2 1. 혈액의 구성   Blood- * 세포성분(혈구)- Erythrocyte, Leukocyte, Thrombocyte           * 액체성분(plasma)- 전해질, 물, 단백질, 영양분, Vitamins, Hormones * 단백질-- albumin. globulins(α,β,γ), fibrinogen 등            * Anticoagulant 첨가 후 분리        - 상층-- 혈장(plasma , 55%). 담황색 액체        - 중간층-- buffy coat층(백혈구 + 혈소판, 1%), 크림색        - 하층-- 적혈구층, 45%    * Anticoagulant 첨가하지 않고 분리        - 혈병(clot)-- 응고된 덩어리        - 혈청(serum)-- 혈병과 분리된 담황색 액체. 혈장에서 fibrinogen(섬유소원)이 제거된 것    * 혈액의 응고: fibrinogen이 fibrin으로 전환된 상태(gel화)

3 2) 혈장   (1) 구성-- 수분(91%), 단백질(8%), Carbohydrate, Lipid, Vitamin, 전해질, 무기질 등     (2) 색-- 담황색(bilirubin 때문) (3) 혈장단백질의 분류         - Albumin-- 多, 혈장삼투압 유지, 물질수송(heme, indirect bilirubin, free fatty acid)         - Globulin-- 면역글로부린(5종), 효소, 호르몬, 특수단백질 (transferrin, haptoglobin, erythropoietin등) - Fibrinogen-- β-globulin과 γ-globulin 사이(φ) * 단백질 분리-- electrophoresis(전하에 따라 전기이동도가 다르다)                    albumin이 가장 빠르다 (Fig. 1-4) 3) 혈액량       총 혈액량= 순환혈구량(대부분 적혈구, Hct) + 순환혈장량

4 2. 혈액의 기능   1) 물질의 이동      (1) 가스운반          흡입(호흡)된 산소→ 폐포내 모세혈관(폐순환)→ 적혈구의 hemoglobin과 결합→ 조직에 운반(음식물을 산화, 에너지를 생성)→ 활동 후 생긴 조직 내  이산화탄소는 혈색소내 의 산소와 교체→ 폐→ 외계로 방출(분압 차)      (2) 영양물질 운반         장에서 흡수한 영양물질(탄수화물, 지방, 단백질, vitamin등)→ 동맥, 정맥, 모세혈관→ 각 조직에 운반. 여분은 저장(liver).   (3) 호르몬 운반         뇌하수체, 갑상선, 췌장, 난소, 고환등 내분비계에서 합성한 hormone을 각 기관에 운반 (4) 노폐물 운반         조직에서의 대사산물(뇨소(Urea), 요산(Uric acid), Creatinine 등)→ 혈 액에 의해 운반→ 배출(신장 또는 기타 배설기관)    

5 (2) pH 유지 2) 생체방어 (1) 이물질 제거 백혈구(호중구)와 단구-- 이물질에 대한 탐식기능(식작용)→ 생체를 보호
    (1) 이물질 제거          백혈구(호중구)와 단구-- 이물질에 대한 탐식기능(식작용)→ 생체를 보호          림프구-- 이종단백이나 virus에 대한 항체생성→ 생체방어 (2) 지혈         출혈→ 혈액중 혈소판, 혈액응고인자가 혈관의 내피세포와 결합 → 섬유소를 형성→ 혈구와 만나 혈병을 형성→ 파괴된 혈관막음    3) 내부환경의 유지      (1) 삼투압의 조절         albunmin은 혈액과 조직사이 서로 수분 교환을 하여 삼투압 평형을 유지      (if. 혈장의 알부민이 감소→ 삼투압 저하→ 평형을 유지하기 위하여 혈중 의 수분이 모세혈관을 통해 조직으로 이동→ 부종이 발생) (2) pH 유지 단백질과 전해질 등의 완충작용으로 pH 7.4유지    (if. 전해질의 균형 파괴→ 혈액내 적정 pH를 유지하지 못하여 호흡장애) (3) 체온의 조절         혈액내의 수분은 전신을 순환하는 동안 각 조직의 열을 흡수 또는 조직으로 열을 방출하면서 적정체온을 유지한다. (if. 열 발생→ 피부를 통해 수분의 증발, 열의 직접 발산→ 체온이 하강 → 혈액을 통해 피부로 열이 전달된다)

6 3. 혈액의 생성과 파괴 1) 혈구의 생성부위 난황낭(yolk sac)→ 간(liver)→ 골수(bone marrow)
3. 혈액의 생성과 파괴 1) 혈구의 생성부위 난황낭(yolk sac)→ 간(liver)→ 골수(bone marrow) * 태생 20일(적혈모구단계)-- 난황낭에 혈도(중배엽) 형성→ 원시적혈모구 조혈. 거핵구(megakaryocyte)도 곧 조혈 * 태생 2개월 후(간세포 단계)-- 적혈구 조혈(liver). Hb-F형 과립구 조혈. 림프구 조혈(비장, 림프절) * 태생 4개월 후(골수 단계)-- 골수에서 조혈 림프조직에서 조혈(림프구) liver, 비장 조혈중지. 골수조혈 증가 * 출생후– 골수 (단, 림프구는 림프조직) 연령증가에 따라 적색골수는 황색골수(조혈기능 없음)로 대치

7 (1) 줄기세포(간세포, Stem cell) 일명: 다능성모세포(분화, 분열 및 증식, 성숙) → 말초혈액
일명: 다능성모세포(분화, 분열 및 증식, 성숙) → 말초혈액         미분화 상태, 골수에 분포          자기복제→ 미성숙한 동일한 세포를 조혈하는 세포 조혈자극인자 첨가 시 집락형성(BFU or CFU)          세포질-- 염기성, 풍부, 불규칙, 비특이적(azurophilic)인 과립을 가진다.     (2) 혈구형성 자극인자        ① Interleukin-3-- 줄기세포에 작용하여 혈액세포의 분화를 유도. 일명 multi-CSF 자극으로 활성화된 T-cell에서 분비       ② Colony Stimulating Factor(CSF)-- 집락자극인자        ③ Erythroidpoietin(EPo)-- 적혈구 생성 호르몬. 저산소증시 방출 콩팥(90%), 간(10%)에서 합성 * 기능-- multi-CSF(granulocyte, macrophage, eosinophil, mast cell, erythroid cell,  megakaryocyte의 집락형성)                 GM-CSF(granulocyte, monocyte의 집락형성)

8 4. 혈장단백질의 생성과 분해. 생성: - 면역글로부린– 형질세포에서 - 알부민, 글로부린, 응고인자 등-- 간에서
4. 혈장단백질의 생성과 분해 * 생성: - 면역글로부린– 형질세포에서 - 알부민, 글로부린, 응고인자 등-- 간에서 * 분해: – 암모니아, 요소, 요산, 크레아티닌-- 간에서 → 배설(뇨) ** 혈액의 생성-- Bone marrow(20ml/일) 조절-- Kidney, Lung 파괴-- Liver, Spleen

9 2. 적혈구 * 모양-- 도너츠 모양(biconcave) * 크기-- 직경이 6～8μm * 핵-- 없다
* 색-- 적색(Hg 때문) * 기능-- 가스교환(혈색소 내 철이 산소와 결합)

10 1. 적혈구의 분화와 성숙 Pluripotenet stem cell(다능성 줄기세포, 골수 내)→ Myeloid stem cell→ 분화 → BFU-E(Burst forming unit-Erythroid)→ 분열→ CFU-E(CFU-Erythroid, 적혈구 전구세포의 집 단)→ Erythroid stem cell(적혈모세포계 줄기세포)→ 분열 →→ → → Erythroblast(적혈구계 미성숙세포)→ 1회분열→ pronormoblast → ↑ (혈장내의 erythropoietin. EPO) → 2회분열→ basophilic normoblast → 1회분열→ polychromatophilic normoblast(16개의 적혈구를 생성, 분열정지)→ 성숙→ orthochromic normoblast → reticulocyte→ erythrocyte

11 1) 적혈구 형성인자 (1) Erythropoietin-- 적혈구 생성에 필수적인 홀몬. 분자량 35,000
1) 적혈구 형성인자 (1) Erythropoietin-- 적혈구 생성에 필수적인 홀몬. 분자량 35,000. α2-globulin, 성인의 혈청내 분포: μml/ml. 남녀의 차이는 없다. 기전: 동맥혈의 산소분압 저하, 빈혈, 산, 염기의 평형의 변화, 내분비 자극 → 콩팥의 근위곡세뇨관(95%), 간(5%)에서 생성→ 혈류→ 골수→ CFU-E(적아구 colony 형성세포)→ 분화, 증식→ 적혈구 생성 증가 (2) 위(stomach)의 벽세포에서 나오는 내인자(Intrinsic factor) (3) 외인자(Extrinsic factor)-- folic acid, Vitamin B12-- 핵산합성 (4) Fe, Cu, Co (5) Protein (6) 저산소 분압(높은 산→ 공기희박→ 산소분압 저하→ 산소결핍→ 골수자극 → 혈구생산) (7) 실혈(순환혈구감소→ 적혈구 감소→ 혈색소 감소→ 산소함유량 감소 → 골수자극→ 적혈구 생산)

12 2) 적혈모세포들의 공통적인 특징 (1) 세포-- round (2) 핵-- round, central (3) 세포질-- 과립은 없다 3) 적혈모세포의 성숙과정시 일반적인 변화 (1) 혈구세포의 크기-- 미숙(크다), 성숙(크기 감소) (2) 핵-- 농축되어 작아진다 [DNA(핵)와 RNA(세포질) 소실] (3) chromatin-- 미숙(fine, 섬세). 성숙(coarse, 거칠다) (4) 핵소체-- 미숙(출현), 성숙(소실) (5) 세포질의 염색성– 미숙(호염기성--RNA) 성숙(적등색--혈색소의 합성과 RNA의 감소) (6) 핵과 세포질의 비율(N/C ratio)-- 미숙(크다), 성숙(작다)

13 2. 적혈모세포의 성숙 1) 전 적혈모세포(풋정상적혈모구
2. 적혈모세포의 성숙 1) 전 적혈모세포(풋정상적혈모구. pronormoblast) ① 크기(직경): 18～25μm ② 핵(Nucleus): deep blue. 난원형. Large. 세포의 85～90% 차지. N/C ratio= 8:1 정도 chromatin-- fine 핵소체(nucleoli)-- 1～3개 ③ 세포질(Cytoplasm): Dark blue(골지체나 미토콘드리아가 분포). 양-- 적다. 핵막과 세포막 사이에 좁게(narrow) 분포. 과립– No 핵주위에 후광(perinuclear halo). Peroxidase나 PAS 반응-- negative * 분포: 정상골수 내 1% 내외

14 2) 호염기적혈모세포(Basophilic normoblast) ① 크기: 12～18μm로 약간 작다
2) 호염기적혈모세포(Basophilic normoblast) ① 크기: 12～18μm로 약간 작다. 형태-- round, regular ② Nucleus: navy blue, Oval round, 자주색. 세포의 80～85% 차지. N/C ratio= 4-6:1 chromatin-- clumping, cartwheel, coarse 핵소체-- 보이지 않는 경우가 많다(인 소실 점). ③ Cytoplasm: Pale blue(엷은 청색). 핵막과 세포막의 사이가 넓다(wide). 과립-- No. perinuclear halo가 있다. * 분포: 정상골수 내 유핵적혈구의 1～4% 정도

15 3) 다염적혈모세포(polychromatophilic normoblast)
② Nucleus: round. 중심성. 세포의 75～80% 차지. N/C ratio= 1 : 1 (농축되어 작고 핵막은 두껍다) chromatin-- 매우 농축, 결절상(nodular masses) 핵소체-- No * Feulgen reaction(PAS염색)-- 양성(DNA를 감별). cf. Myeloblast(급성 골수성 백혈병)-- 음성 ③ 세포질: bluish red ( RNA의 함량 감소, 혈색소 합성), 양은 점점 증가. * 분포: 신생아(가끔)

16 4) 정염적혈모세포(orthochromatic normoblast) ① 크기: 8～10μm. 가장 성숙된 적아구
4) 정염적혈모세포(orthochromatic normoblast) ① 크기: 8～10μm. 가장 성숙된 적아구. ② Nucleus: 작고 둥글고 central 또는 eccentric. 세포의 20～25% 차지. 암청색(암적색) chromatin-- homogeneous(무구조). 농축 염색질과 핵이 최고로 농축. DNA의 합성정지-- 세포분열이 정지. ③ Cytoplasm: 정상적혈구와 비슷 (진한 pink색--염기성 물질 없다) 과립-- No * 분포: 정상골수에서 5-10%

17 * 골수 모세혈관내 내피세포(endothelial cell)에 유입되어 순환하다가 핵은 골수
대식세포에 탐식 * 핵의 변성(Nuclear degeneration): 핵막의 잔존물인 Howell-Jolly body, Cabot ring 출현 원인: ① 불완전 또는 비정상적인 핵의 소실→ 다핵적혈모구 출현→ pernicious anemia, 적백혈병, severe anemia ② 급성 알콜중독(acute alcholism), 백혈병(leukemia), 화학요법치료(chemotheraphy), phenylalanine deficiency→ 공포를 가진 정염적혈모구(vacuolated basohilic normoblast) 출현

18 5) 그물적혈구(Reticulocyte ) ① 크기: 8～9μm. 형태는 둥글다(round)
5) 그물적혈구(Reticulocyte ) ① 크기: 8～9μm. 형태는 둥글다(round). ② Nucleus: 무핵(세포내 alkaline phosphatase의 활성화로 파괴→ 용해) ③ Cytoplasm: * 일반염색(Wright stain)-- bluish-gray한 어린적혈구 (RNA잔재물이 잔존) * 초생체염색(Supravital stain)– 푸른그물 모양 (RNA잔재물이 잔존) → 세포가 더욱 성숙하면 사라진다. * 초생체염색 시약-- brilliant cresyl blue, methylene blue, Janus green, nile blue sulfate 등 ④ 분포: 정상 성인: 1 ± 0.5% (말초혈액)-- 1～2일 후 성숙 * 증가: 급성출혈. 용혈성 빈혈, 철결핍성 빈혈 또는 악성빈혈 회복기 * 감소: 조혈기능 저하, 재생불량성 빈혈.

19 6) 적혈구 Wright 염색: 직경이 평균 6～8μm. 핵(x).
세포질– 연한 오렌지색, 중심이 창백(central pallor)

20 3. 거대적혈모세포계 정상성인의 골수에서는 나타나지 않는 병적인 상태 1) 원인: Vitamin B12 나 folic acid의 결핍→ DNA 합성 장애로 생긴 이상적혈구 핵의 분열– 정지 또는 지연, 세포질 분열-- 정상 (→ 핵과 세포질의 성숙도 불일치) 2) 특징: 세포 전체의 크기는 크고 염색질이 더욱 섬세하다. 세포질내 혈색소 합성은 정상과 거의 같다. 거대적혈모세포계의 조혈은 정상 조혈로 전환 할 수 없다. 3) 성숙과정: promegaloblast(19～27μm)→ basophilic megaloblast→ polychromatic megaloblast → orthochromatic megaloblast→ megalocyte(거대적혈모구. 9～12μm)

21 4. 적혈구의 형태 모양: 도너츠처럼 양면이 오목한 원판형(biconcave) 핵이 소실되어 중앙이 움푹파인형(평면상-round) → ① 표면적이 넓다→ 혈구표면에서 가스교환율의 증가 ② 삼투압 변화나 외부충격에 저항력 증가 ③ 형태변화가 쉽다→ 좁은 혈관 통과 용이 크기: 직경이 6～8μm, 두께가 2～2.5μm 핵: 없다(성숙한 적혈구는 농축되어 작아져 소멸된다) 세포질: 오렌지 색(혈색소 합성) 수명: 120일(전 혈액의 1/120이 매일 생성, 파괴) 측정-- glycine(amino acid) 주사 후 혈액의 방사능 계측 적혈구 막: 6～8nm(지질과 단백질로 된 2중 막) 수: 성인 남자(450～650만개), 여자(400～600만개/mm3). 성분: 수분(2/3), 혈색소(1/3), 기타(protein, lipid, glucose, electrolyte, enzyme 등)

22 5. 적혈구의 기능 1) 산소운반-- 혈색소가 산소와 결합 산소를 허파에서 조직으로-- 이산화탄소를 조직에서 허파로 정맥혈(reduced Hb)→ 허파꽈리(모세혈관)→ 동맥혈(Oxy-Hb, HbO2) * 혈색소와 산소의 친화성– 산소분압, 온도, pH, 2,3-DPG 2) 이산화탄소 운반 CO2(정맥혈) + H2O ↔ H2CO3 ↔ HCO3- (혈장) + H+ HbO2 +CO2(23%)→ carbamino-Hb + O2 carbamino-Hb → reduced Hb + CO2 6. 산소결합에 영향을 미치는 인자 1) 혈액의 산소분압-- 적혈구의 Hb에 의해 이루어진다. Hb와 산소의 결합-해리 결합-- 폐포 모세혈관-- O2 분압-- 高(CO2 분압- 低) 해리-- 조직의 모세혈관-- O2 분압-- 低(CO2 분압- 高)

23 2) 혈액의 pH 결합--pH 상승-- CO2 분압 低-- 폐 해리--pH 하강-- CO2 분압 高– 조직 3) 적혈구내의 2, 3- DPG(glucose 중간대사 산물) 결합-- 감소 해리-- 증가(혈색소가 산물과 결합) 7. 적혈구 막의 구조와 기능 LM-- 단층 EM-- 3층 구조- 外– protein 中– lipid- 外-친수성(hydrophlic head) 內- 소수성(hydrophobic head) 內-- protein 세포막의 조성: lipid(42%), protein(50%), carbohydrate(8%)

24 (1) 막 지질 조성: free cholesterol + glycolipid + phospholipid 2중층. 세포막의 95% 차지 PL -- phosphatidyl ethanolamine(PE), phosphatidyl serine(PS) 세포질에 多. -- phosphatidyl corine(PC), sphingomyelin(SM) 혈장에 多 기능: PE, PS-- 정상적혈구 수명 유지 PC, SM-- 1) 유동성 2) 친수성 물질에 낮은 투과성 3)세포막 단백질에 대한 용매 (2) 막 단백 membrane skeleton 단백질: 적혈구의 점성과 탄력성을 유지 cytoskeleton 단백질: 세포내 다른 부분과 연결하고 이를 막과 연결 ** 전기영동상의 protein: 15종

25 spectrin-- 세포질. 막골격의 주요단백
spectrin-- 세포질. 막골격의 주요단백. 2개의 긴 polypeptide chain(α,β subunit) glycophorin-- 혈장. 세포내로 탄수화물을 수송. 131개의 amino acid. ABO혈액형 항원인식부위 Band III-- 혈장 . 가스교환. 800개의 amino acid 기능: 1) 특정물질의 운반 2) 특정물질의 수용체 3) 세포막 형태 유지 (3) 막 탄수화물 구성: 복잡한 ganglioside 형태: * glycolipid(spingolipid) * glycoprotein * glucoceramide(cerebroside) + galactose, fructose 등 ABO식 혈액형 의 특성 결정 기능: 불분명. 적혈구의 항원성 좌우

26 3. 적혈구 당대사 1. Embden-Meyerhof 경로 결합(혈색소와 산소),
    결합(혈색소와 산소), 수송(gas) 및 적혈구의 형태유지에 필요한 에너지 생산경로    해당과정: Glucose-----→ Pyruvate + 4ATP    Glucose의 분해: Emdden-Meyerhof(EM) 경로에서 90% 분해                     Pentose pathway 경로에서 약 10% 분해          glucose(중성): 세포막을 통해 확산→ 소실       glucose(하전): 세포막을 통해 확산 안됨→ 인산화→ G-6-PD → 세포내   * Glucose + 2ATP--→ lactic acid + 4ATP(적혈구 대사에 이용)                        ↑                        HK, PFK, PK(반응속도 조절효소) 

27 * HK-- 활성은 G-6-phosphate에 의해 저해
         PFK, PK(유도효소)-- ATP 농도에 좌우(고농도에 저해)          HK, PFK-- pH에 좌우(높으면 촉매작용)    * 1,3-diphosphoglycerate-→ 3-phosphoglycerate + ATP(조절 E)                               ↑                       phosphoglycerate kinase      1,3-diphosphoglycerate-→ 2,3-diphosphoglycerate ↑ (2,3-DPG, 조절물질)                              phosphoglycerate kinase    * 저산소증(만성빈혈, 폐쇄성 폐기종, 고지대): 2,3 DPG 농도증가 →조직으로 산소방출    * 2,3-DPG의 농도-- DPGM와 DPGP에 의해 조절    * H+: DPGM의 활성 억제→ 2,3-DPG 농도 감소(pH 低)                                 2,3-DPG 농도 증가(pH 高)      이 과정에는 PK 결핍 시 적혈구가 파괴(용혈성 빈혈)가 발생

28 2. Hexose monophosphate(Pentose phosphate) 경로: 10% 해당작용
2. Hexose monophosphate(Pentose phosphate) 경로: 10% 해당작용 . 항산화 작용경로 (1) G-6-P + NADP+-→ 6-phosphogluconate + NADPH + H ↑ G-6-PD * NADPH(보효소): GSSG + NADPH-→ NADP + 2GSH (산화형 glutathione) ↑ (환원형 glutathione) glutathione reductase (2) superoxide(O2-): 감염, 세포막 손상, 감염, 산화제로부터 보호 하기 위해 생성 O2-→ O2- + O2- + 2H--(환원)-→ H2O2 + O2 H2O2 + 2GSH--(환원 )-→ 2H2O + GSSG ↑ GSH peroxidase * G-6-PD 결핍 시 H2O2 가 H2O로 안되고 OH로 산화되어 용혈

29  * If 경로에 이상→ GSH 부족→ 세포내 산화물질 제거 불충분→ 적혈구
내에 변성된 단백질 침착→ Heinz body 형성  * 유전적(원인-- G-6-PD의 결핍)  * 이 경로는 6탄당---→ 5탄당(해당과정 또는 핵산합성에 이용)         * Heinz body 생성기전:     G-6-PD deficiency(Hexose 인산회로와 glutathione 대사)→ NADPH의 재생 불가능→ GSSG(glutathione disulfide)에서 GSH(glutathione의 환원형)로의 환원 불능→ 약제(panacethine, phenylhysrazine, nitrobenzol, aline 등)에 의한 산화→ GSH 급 감소 , GSSG 상승→ 세포막 또는 세포내의 SH- protein 파괴→ Heinz body→ 막변성→ hemolysis(hemolysis anemia) 

30 3. Leubering-Rapaport 경로
* 적혈구내 2,3- DPG 생성-– 산소해리 촉진      2,3-DPG: Hb과의 친화력이 크다 → 2,3-DPG의 농도 증가(Hb와 산소의 친화력 감소)                          2,3-DPG의 농도 감소(Hb와 산소의 친화력 증가)      * ATP의 생성을 유보하는 기능-- 산소와 Hb의 친화성에 영향 4. Methemoglobin reductase pathway       O2 ---(산화)→ H2O2 + O2- ↑     heme        산화-Hb(Fe+2+ O2)(정상)--(산화)--→ Met-Hb(Fe+3+ O2-)        * 철은 2가 상태로 유지       *  Met-Hb reductase 결핍시 met-Hb(Fe+++)이 축적되어 청색증