통계적 분석을 통한 Insulin의 정상참고치 설정

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1 통계적 분석을 통한 Insulin의 정상참고치 설정
서울아산병원 핵의학과 안녕하십니까? 서울 아산병원에 김외정입니다. 통계적 분석을 통해 Insulin의 정상 참고치 설정이라는 주제로 발표하겠습니다. 김 외 정*, 윤 필 영, 신 영 균, 유 선 희, 조 시 만

2 Contents 1 Introduction 2 Purpose 3 Material & Method 4 Result 5
발표순은 다음과 같습니다. 5 Conclusion

3 Insulin 1. Introduction 중요 역할 임상적 유용성 탄수화물 대사 관여l 당뇨병 분류 및 예측
Glycogen 저장 β-세포 활성도 평가 우선, insulin은 탄수화물 대사에 관여하며 glycogen을 저장합니다. 또한 지방산 합성과 아미노산을 흡수하는 등 혈액 속의 포도당의 양을 일정하게 유지시키는 중요한 역할을 합니다. 이런 인슐린은 당뇨병의 분류 및 예측을 할 수 있는 정보를 주며, 베타 세포 활성도 평가와 저혈당 환자를 평가합니다. 또한 인슐린 내성 조사 등에 임상적 유용성을 지니는 호르몬입니다. 지방산 합성 저혈당 환자평가 Amino산 흡수 인슐린 내성 조사

4 1. Introduction 정상 참고치 주로 ‘건강한’ 사람들의 검사결과 중요성 표본개체 : 건강한 상태 변동 요인
피검자 정상 여부 질병 진행수준 처치 후 효과 여부 판단 중요성 정상 참고치 기술적 요인: 측정방법, 측정기 등 생리적 요인: 성별, 나이, 인종, 지역, 생리주기 등 주로 건강한 사람들의 검사결과치로부터 합리적인 방법에 의해 도출된 정상참고치는 피검자의 정상 여부, 질병의 진행수준, 처지 후 효과 여부 판단 등 중요한 역할을 합니다. 여기서 정상참고치 설정의 표본 개체는 건강한 상태여야 합니다. 하지만, 측정방법, 측정기등의 기술적 요인과 성별, 나이, 인종 등의 생리적 요인으로 인하여 변동될 수 있음을 고려하여야 합니다. 표본개체 : 건강한 상태 변동 요인

5 2. Purpose 5 μIU/mL 이하값 보임 건강검진 환자 상당수 건강검진 종목 : Insulin 추가
목적입니다. 건강검진 종목으로 인슐린이 추가 되면서 기존 정상참고치인 5~20을 설정하였습니다. 하지만 건강검진 환자의 대략 30%정도에 해당하는 상당수가 기존 정상참고치보다 낮은 5이하의 값을 보였습니다. 이에 인슐린 검사 결과에 이상을 문의해오는 경우가 있었습니다. 5

6 2. Purpose Insulin 검사 유용성 증가 Insulin 정상 참고치 설정 Kit 간 차이 시설간 차이 결과 값 차이
면역검사법은 동일한 항체를 사용하더라도 키트간의 차이와 시설간의 차이에 따라 다른 결과를 보일 수도 있다. 그래서 사용시약별로 정상 참고치를 설정하는 것이 필요합니다. 이에 인슐린 정상 참고치를 설정함에 따라 인슐린의 검사 유용성을 증가시키고자 이 연구를 실시하게 되었습니다. Kit 간 차이 시설간 차이 결과 값 차이

7 3. Material & Method (1) 연구 대상 기 간 본원 건진센터 내원 환자 총 6648명 2008년 5월 ~ 8월
Exclusion criteria 당뇨병 가족력 당뇨 medication 중 혈당 상승의 과거력 공복혈당 100mg/㎗이상 BMI 18.5~22.9kg/㎡ 범위 벗어남 HbA1C 6.5%이상 연구대상입니다. 2008년 5월 부터 8월까지 본원건진센터 내원 환자 총 6648명을 대상으로 하였습니다. 이 때 참고개체로서 적합하지 않은 배제기준을 다음과 같이 설정하였습니다.

8 3 2 1 3. Material & Method (2) Hoffmann’s method :
통계 : SPSS ver.12 이용 정상치 설정 Hoffmann’s method : 평균값의 ±2SD 3 2 Bayesian's method : 2.5percentile ~ 97.5percentile 방법입니다. 우선, 하위집단 설정여부를 확인합니다. 성별과 연령의 하위 집단별 참고치 구분설정은 하위집단내 평균치의 차이를 95% 참고 범위 간격 폭으로 나눈 값에 100 곱한 후 산출된 값이 기준치인 25%보다 큰 경우에 한하여 하위집단을 구분 설정합니다. 정상치 설정은 베이시안법과 호프만 법으로 하였습니다. 베이시안법은 측정치의 크기에 따라 순서 percentile 을 정한 후 양쪽 끝 2.5percentile을 제거하고 남은 가운데의 데이터 값, 즉 추정된 2.5 percentile과 97.5percentile 사의의 측정값들의 범위를 참고범위로 설정합니다. 그리고 호프만 법은 정규분포가 확인된 항목들에 있어서는 측정값의 평균 +-2표준편차의 범위를 정상참고치로 설정합니다. 이 모든 통계는 통계프로그램 SPSS ver.12를 이용하였습니다. 1 Subgroup 설정여부 확인 : 성별, 연령 (하위진단의 평균치 차 / 95% 참고범위 간격 차)×100 > 25%

9 4. Result (1) Subgroup:성별(SEX) 설정여부확인
N Minimum Maximum Mean SD 남성(male) 2581 0.8 35.1 5.208 2.7859 여성(female) 4033 1.5 28.3 5.525 2.6737 Table 1. Comparison of Insulin according to sex groups (μIU/mL) (하위진단의 평균치 차 / 95% 참고범위 간격 차)×100 {( )/9.5}×100 산출값 : 3.34 % < 25 % 성별(Sex) Subgroup 설정 필요 없음 결과입니다. 남성의 인슐린 평균은 5.20, 여성은 5.52입니다. 이에 하위집단 구분 설정 계산식에 의한 산출값이 3.34%로 기준치인 25%보다 낮습니다. 따라서 성별에 따른 하위집단을 구분하여 설정할 필요가 없습니다. SD : Std. Deviation

10 4. Result (2) Subgroup:연령(Age) 설정여부확인
데이터의 평균 나이 45세 기준으로 나눔 연령 (Age) N Minimum Maximum Mean SD Young age group(0~45세) 3122 1.0 35.1 5.694 2.8045 Old age group(46~90세) 3492 0.8 26.4 5.140 2.6193 Table 2. . Comparison of Insulin according to age groups (μIU/mL) 산출값 : 5.83 % < 25 % (하위진단의 평균치 차 / 95% 참고범위 간격 차)×100 {( )/9.5}×100 연령(Age) Subgroup 설정 필요 없음 SD : Std. Deviation 연령에 따른 하위집단 구분설정 결론입니다. 데이터의 평균나이인 45세를 기준으로 0~45세그룹과 46세~90세 그룹으로 분류하였습니다. 하위집단 설정 계산식에 의해 산출값이 5.83%로 연령에 따른 하위집단도 구분하여 설정할 필요가 없는 것으로 확인되었습니다.

11 4. Result (3) Insulin 분포 다음은 인슐린 값에 대한 히스토그램입니다.
figure 1. Histogram of Insulin

12 4. Result (4) Bayesian's method
1 Step 2 Step 3 Step 총 : 6554명 2.5percentile : 1.5μIU/mL 97.5percentile : 11.0 μIU/mL 총 : 6648명 평균 : μIU/mL 표준편차 : 평균 ±3SD ( ~ μIU/mL) 벗어난 94명 제외 베이시안 방법을 통한 결과 입니다. 평균과 표준편차를 구한 뒤, 평균에서 3SD에 벗어난 데이터를 제외하였습니다. 그리고 재 분석한 결과 2.5퍼센틸에서 97.5퍼센틸까지의 1.5~11.0의 분석결과가 나왔습니다. Insulin 정상 참고치 : 1.5 ~ 11.0 μIU/mL SPSS ver.12 이용

13 4. Result (5) Hoffmann’s method
1 Step 2 Step 3 Step 총 : 6648명 평균 : uIU/mL 표준편차 : 평균의 ±3SD ( ~ uIU/mL ) 벗어난 94명 제외 Kolomogorov-Smirnov test : Insulin 근사유의 확률 (Asymp.Sig) 0.00 → 정규성 이루지 않음 Insulin 값 → log Insulin값 변환 정규분포 만듦 총 : 6648명 평균 : 0.811 표준편차 : 호프만법을 통한 분석결과입니다. Kolomogorov-Smirnov test( 일반적으로 근사유의확률 P>0.05이면 정규분포로 가정)결과, 정규성을 이루지 않았습니다. 따라서 log 인슐린값으로 변환하여 정규분포를 만든 후, 평균과 표준편차를 산출하였습니다. SPSS ver.12 이용

14 4. Result (5) Hoffmann’s method
1 Step 2 Step 3 Step 총 : 6648명 평균 : uIU/mL 표준편차 : 평균의 ±3SD ( ~ uIU/mL ) 벗어난 94명 제외 총 : 6554명 2.5percentile : 1.5 uIU/mL 97.5percentile : 11.0 uIU/mL Insulin 정상 참고치 : 4 Step 5 Step 6 Step 정상치 범위 : 평균±2SD log Insulin : ~ 1.107 실수변환 : 1.79~12.82 μIU/mL 평균±3SD (0.0355~1.3267) 벗어난 9명 제외 총 : 6639명 log Insulin 평균 : 표준편차 : 역시 평균에서 3SD를 벗어난 데어터를 제외한 뒤, 재 분석하여 평균에서의 2SD범위 값 0.25~1.10을 구하였습니다. 이는 log값이기 때문에 실수 변환하여 1.8~12.8의 범위결과가 나왔습니다. Insulin 정상 참고치 : 1.8~12.8μIU/mL SPSS ver.12 이용

15 4. Result (6) 1.5~11.0 μIU/mL Insulin 정상참고치 설정 :Kit내 참고치와 유사한
Bayesian's method : 1.5~11.0 μIU/mL Insulin 정상참고치 설정 :Kit내 참고치와 유사한 Hoffman법 결과 1.8~12.8 μIU/mL 설정 Hoffmann’s method : 1.8~12.8 μIU/mL 베이시안법과 호프만 법을 통한 정상참고치 범위입니다. 그리고 키트내 보고 되는 reference value는 1.7~11.8입니다. 이와 유사한 호프만법의 결과치인 1.8~12.8 μIU/mL를 인슐린 정상 참고치로 설정하였습니다. kit 내 정상 참고치 (TFB사) : 1.7~11.8μIU/mL

16 Limits 1 2 3 다양한 연령군의 충분한 표본수 포함되지 못함 : 모집단 40대~50대 집중
모집단 연령분포 다양한 연령군의 충분한 표본수 포함되지 못함 : 모집단 40대~50대 집중 1 검체 채취 환자 상황에 따라 측정치 달라질 수 있음을 고려해야 함 : 검체 채취 시 상태, 식이상태 등 2 이번 연구결과 한계성입니다. 우선 오른쪽 히스토그램은 연구대상 모집단의 나이 분포를 나타난 것입니다. 보시는 바와 같이 모집단이 40대에서 50대에 집중되어 모집단의 다양한 연령군의 충분한 표본수가 포함되지 못 하였습니다. 그리고 건강한 사람이지만 그 개체의 생물학적 특성이나 검체채취 환자의 상황에 따라 측정치가 달라 질수 있음을 고려해야 합니다. 현재 대다수의 검사실은 사용하고 있는 시약회사에서 평가한 reference value 참고범위에 의존하고 있습니다. 건강한 한국인을 모집단 표본개체로 설정하는 등 지속적인 연구가 필요한 것으로 사료됩니다. Kit 내 reference value에 의존하고 있는 현실(모집단:외국인)→ 건강한 한국인 모집단으로 지속적인 연구 필요 3 Fig2. Histogram of age data in population (14 ~86 years old)

17 5. Conclusion 하위집단 설정 정상 참고치 정상참고치 성별, 연령 하위집단 정상 참고치 구분 설정 필요 없음
Bayesian's method : 1.5~11.0μIU/mL Hoffmann’s method : 1.8~12.8μIU/mL kit 내 정상 참고치(TFP사) : 1.7~11.8μIU/mL 정상참고치 Insulin의 정상참고치 : Hoffman법 결과 1.8~12.8 μIU/mL 설정 결론입니다. 성별과 연령에 대한 하위집단별 정상 참고치 설정은 산출값이 25%이내가 되어 하위집단을 구분하여 설정할 필요가 없었습니다. 베이시안법과 호프만 법 두가지 방법을 통해 정상참고치 범위를 산출하였습니다. 이에 키트내 보고 되는 reference value와 근사한 호프만법의 결과치인 1.8~12.8 μIU/mL를 인슐린 정상 참고치로 설정하였습니다.

18 경청해주셔서 감사합니다