제6장 세포주기.

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1 제6장 세포주기

2 6.1 세포분열과 세포죽음 사이의 균형 • 체세포분열 : 두 개의 완전한 염색체를 가진 딸세포를 생성하기 위한 세포의 분열
- 하나의 세포로부터 두 개의 동일한 세포가 형성되는 과정 : 이분법과 유사 체세포 (somatic cell)가 분열하고 성장하는 것을 가능하게 함 • 예정세포사 (apoptosis) : 정상적으로 기능을 하고 있는 세포의 핵으로부터 신호를 받아 예정된 시간에 자연스럽게 세포가 죽는 것 정확하고도, 유전적으로 계획된 일련의 과정에 따라 이루어짐 예) 발가락과 손가락은 특정세포가 죽음으로써 만들어 짐 • 동물의 일생을 통해 유사분열과 예정세포사는 균형을 유지하기 때문에 조직이 지나치게 성장하거나 줄어들지 않음 • 유사분열은 상처난 무릎을 치료하기 위해 새로운 피부지직을 채워주는 반면, 예정세포사는 놔두면 암세포가 될 수 있는 햇볕에 탄 피부세포들을 제거함 • 세포분열 (cell division)과 죽음 사이의 균형이 심각하게 교란되면 암이 생김 • 비정상적인 성장은 체세포분열이 너무 자주 또는 여러 번 일어날 때, 그리고 예정세포사가 너무 드물 때 생김

3 그림 6.1 세포분열과 예정세포사는 발생을 조절한다.
유사분열은 발생과정 동안에 새로운 세포들을 생성하는 반면에, 예정세포사를 통해서 특정세포들이 제거됨으로써 몸 일부분의 모양과 크기가 정확하게 만들어진다. 이러한 상반된 작용 사이의 균형은 배 발생 단계에서 여러 가지 기관을 형성하며, 신생아의 빠른 성장과정 동안 체형을 유지시킨다.

4 6.2 세포주기 • 세포주기는 세포 복제 단계를 기술한 것이며, 세포가 활발하게 분열하는지 그렇지 않은지를 나타냄 • 검문지점
: 세포주기의 특정 시간대를 나타낸 것으로 단백질들에 의해 이 시기의 통과 여부가 결정 새로 만들어진 DNA 분자 서열의 오류가 영구적으로 굳어지기 전에 치유할 수 있도록 함 • 세포주기의 세 단계 ① 체세포분열, 즉 핵이 활발하게 분열될 때의 핵분열 (karyokinesis) ② 다른 세포의 내용물이 딸세포로 배분될 때의 세포질분열 (cytokinesis) ③ 세포분열을 위해 준비할 때인 간기 (interphase) 세포질분열 (cytokinesis) : 체세포분열(유사분열)로 유전물질이 나누어진 후 분자, 세포질, 세포소기관을 딸세포에 배분하는 분열 * 핵분열 (karyokinesis) : 복제된 유전물질을 딸세포에 배분하는 분열 그림 6.2 세포주기. 세포주기는 간기와 유사분열기로 나뉜다. 간기에는 DNA 합성을 포함하는 세포성분의 합성이 활발하게 일어난다. 유사분열기(핵분열과 세포질분열)에는 세포가 둘로 나뉘며, 이때 세포성분이 각각 딸세포로 나뉜다. 간기는 2개의 G₁기와 G₂기 그리고 DNA 합성기로 구성되며, G₁기와 G₂기에 물질대사가 활발하게 일어난다. S기 동안에 DNA가 합성된다. 유사분열은 전기, 전중기, 중기, 후기, 말기 및 세포질분열 등 여러 단계로 이루어진다.

5 간기는 대사활동이 왕성한 시기이다 : 공백기 (gap, 'G'로 표기하며, 때로는 ‘Growth’를 의미)와 합성기(synthesis의 ‘S'로 표기) + G1기 • G1기 에는 세포의 운명을 결정짓는 제한검문지점이 존재 : 세포가 분열해야 할지, 손상된 DNA를 치유하기 위해 멈추어야 할지, 무활동기(G0기 )라 부르는 휴지상태로 들어갈 것인지 또는 죽어야 할지를 결정 • 사람의 간세포와 같이 성장이 느린 세포들은 G1기를 빠져나갈 수도 있고, 수 년 동안 무 활동 상태에 머무를 수도 있으며, 골수세포의 경우에는 16~24 시간 내에 벗어 날 수 있음 • 초기 배아기의 세포는 완전히 G1기를 뛰어 넘어갈 수 도 있음 + G0기 • 이 시기의 세포는 분화된 상태의 특징을 유지할 수 있지만 DNA 복제나 세포분열을 못함 • DNA가 아직 복제되지 않은 상태 → 동물복제에 이용 • 예) 신경세포나 근육세포처럼 분화가 끝난 세포 + S기 • 세포가 유전적 물질을 복제하는 시기: DNA 합성기로 DNA 양이 2배로 증가 (2n→4n) • 사람 세포에서 DNA 뉴클레오티드를 조립하는데 8~10시간 정도 소요됨 • 핵과 세포질 내에서 염색체와 단백질의 일부를 포함 하여 많은 단백질들이 만들어 짐 + G2기 • 미세소관을 형성시키는 튜불린을 풍부하게 합성 • DNA가 염색체를 구성하는단밸질 주위를 견고하게 휘감고 염색체 응축이 시작됨 → 유사분열이 임박했다는 신호

6 그림 6. 3 포유동물을 복제하기 위해서는 세포주기의 동시성이 요구된다
그림 6.3 포유동물을 복제하기 위해서는 세포주기의 동시성이 요구된다. 처음에 과학자들은 포유동물 복제를 위해서 필수적인 G₀기 상태의 핵을 사용하였지만, 오늘날은 다양한 단계에서 얻은 공여자핵을 이용하여 복제에 성공하였다. 그러나 핵을 제공하는 세포와 수용자 세포는 같은 세포주기의 단계에 있어야 한다.

7 그림 6.4 염색체들은 유사분열이 시작되기 전 S기 동안 복제된다.
유전적으로 복제된 염색체의 동일한 2개의 염색분체들이 동원체에 부착되어 있다. (B) 사람의 한 염색체를 보여주며 중앙부에서 자매 염색분체를 형성한다. 염색체의 깊은 세로 골은 염색체 끝으로부터 안쪽으로 확장된다.

8 (2) 유사분열은 염색체를 분배한다 • 체세포분열 동안에, S기에서 복제된 유전물질들은 2개의 개별 세포로 분리 됨 • 이 과정에서 복제된 염색체들을 2세트로 분리시키는 것은 유사분열 방추사 (mitotic spindle)라고 불리는 미세소관 + 유사분열 참여 구조들 • 복제된 염색체는 염색분체 (chromatid)라 불리는 2개의 동일한 사본으로 구성 • 자매염색분체 : 복제된 염색체를 이루는 2개의 염색분체 • 염색분체는 반복 DNA서열과 특수 단백질로 이루어지는 동원체 (centromere)에 연결됨 • 유사분열 방추사는 복제된 염색체가 똑같이 2개의 세포로 분배되기 위해서 두 세트로 똑같이 나뉠 수 있도록 복제된 염색체가 어느 정도 그룹 지을 수 있도록 하며, 튜불린 및 다른 단백질로 구성된 2개의 중심체(centrosome)로부터 만들어짐 • 성상체 (aster)는 중심소체가 세포분열 전기 때 양끝으로 이동하여 이곳에서 방추사가 형성되며, 이 모습이 마치 별과 같은 모양을 지니고 있다고 하여 성상체라 부름 • 방추사 부착점 (kinetochores)이라고 불리는 단백질 복합체는 각 염색체의 동원체 위에서 자라기 시작하며, 이 단백질 복합체들이 염색체들을 방추사에 부착시킴 • 중심체는 한 쌍의 중심립(centriole)을 포함하고, 중심립을 에워싸고 있는 단백질무리는 미세소관들이 체계화되고 방추사로 조립되는 것을 촉진시키는 역할을 함

9 그림 6.5 방추사는 염색체들을 배열시킨다. 동물세포의 경우, 2개의 중심체로부터 바깥쪽으로 뻗어가는 섬유들로 이루어진 고도로 조직화된 미세소관으로 구성된다. 방추사 섬유들은 끌어당기고 밀어내면서 유사분열 초기 단계 동안에 염색체들을 배열시킨다.

10   + 유사분열의 단계 : 유사분열은 연속적인 과정임
• 전기 (prophase) - DNA가 히스톤 단백질에 의해 응축되어 염색사가 눈에 띄게 됨 전기가 기작되면 세포골격을 구성하는 미세소관이 해체되고 동시에 동물세포에서 제 2의 중심립이 첫번째와 90도 각도를 이루며 형성되며 중심체가 복제됨 중심체들은 성상체 사이에 미세소관들이 확장됨으로써 다른 극으로 끌려가게 됨 • 전중기 (prometaphase)는 방추사의 형성 이후 즉시 일어남 - 핵막은 염색체로부터 멀어져 작은 조각들로 쪼개지며 세포막 바로 아래 쪽에 머물게 됨 각각의 동원체 상에 있는 방추사부착점이라 불리는 단백질 복합체들이 염색체들을 방추사에 부착시킴 • 중기 (metaphase) - 유사분열 방추사는 세포의 중앙부 또는 적도판에 염색체를 배열함 이런 배열 때문에 유사분열 결과로 생기는 각 세포는 각 염색분체 쌍으로부터 하나의 염색분체를 가짐 • 후기 (anaphase) 미세소관들은 염색분체 마다 하나씩 있는 동원체를 따로 떼어놓음으로써 염색분체 간의 장력을 감소시켜 한 쌍의 염색분체들이 반대극 쪽으로 끌려가게 함 • 말기 (telophase) - 유사분열 방추사는 해체됨 핵과 핵막은 확장되어 나온 세포의 끝에서 재형성됨 세포질분열은 세포소기관과 거대분자들이 형성되고 있는 두 개의 딸세포들로 분배됨 으로써 완성됨

11 그림 6. 6 양파 뿌리 끝에 있는 세포들은 세포주기의 여러 단계를 나타낸다
그림 6.6 양파 뿌리 끝에 있는 세포들은 세포주기의 여러 단계를 나타낸다. 특정 단계의 세포 수와 그 단계 의 기간은 비례한다. 간기는 가장 길어서 대부분의 세포들이 간기에 있다는 것을 나타낸다.

12 그림 6.7 유사분열의 여러 단계. 삽화는 동물세포를 나타내며, 사진은 식물세포를 나타낸다.

13 그림 6.8 세포분열은 염색체가 분리될 때 시작된다. (A) 액틴과 미오신 섬유로 이루어진 수축환은 동물 세포를 2개로 나눈다. (B) 분열 중인 캥거루쥐 세포로, 방추사의 튜불린은 초록색으로 염색되며, 염색체들은 자주 빛 청색으로 염색된다. 그림 6.9 식물에서의 세포질분열. 세포판은 식물세포의 세포질분열 동안에 격막형성체(phragmolast) 형성의 첫 번째 신호이다.

14 6.3 세포주기 조절 • 유사분열이 거의 없으면 손상이 회복되지 않을 수 있고, 유사분열이 지나치게 일어나면
비정상적인 성장이 일어남 (1) 검문지점은 세포주기가 정상궤도에 있도록 한다 • 검문지점은 세포주기 동안에 특정 지점에서 세포의 운명을 조정하는 실제적인 한 그룹의 상호작용 단백질 (interacting protein)로, 여러 단계를 연결할 어떤 주요 사건에 대해 목록을 만드는 지점 • 각 검문지점에서 주요 단백질의 존재여부에 따라 세포가 다음 단계로 진행하든지 아니면 멈추게 됨

15 - G1과 G2기에서 세포를 정지시키고, S기 동안에는 DNA 복제를 느리게 하는 등 여러 가지 효과를 가지고 있음
유전자들을 활성화시킴 ② 예정세포사 검문지점 (apoptosis checkpoint) - 유사분열이 시작됨으로써 작동함 - 서비빈 (survivin)이라 불리는 단백질이 세포가 죽도록하는 신호를 무시하고, 예정세포사 보다는 세포가 유사분열 상태를 유지하도록 함 ③ 방추사 조립 검문지점 (spindle assembly checkpoint) - 방추사 조립과 염색체가 결합하는 것을 감독 그림 6.10 세포주기 조절작용. 세포주기 검문지점은 여러 과정들이 정확한 순서로 일어나게 해준다. 여러 종류의 암세포는 단백질이 결함되었거나 결손에 의해 일어난 검문지점 교란으로 인하여 나타난다. 제한검문지점에서 세포는 유사분열 진행, DNA 복구, G₀기 진입 또는 세포죽음으로 갈 수 있다.

16 • 텔로미어 (telomere) : 염색체 말단에 존재하는 긴 세포시계 탐색장치
(2) 세포시계로서의 텔로미어 • 텔로미어 (telomere) : 염색체 말단에 존재하는 긴 세포시계 탐색장치 6개의 뉴클레오티드(TTAGGG) DNA 염기서열이 수백~수천번 반복 텔로미어들은 세포 분열 때마다 50~200개 씩 짧아짐 → 약 50번 분열 소장의 내막세포, 골수세포, 정자세포, 암세포의 경우 분열제한 범위 초과하여 분열가능 그림 6.11 텔로미어. (A) 척추동물의 정상적인 체세포에서 텔로미어는 세포들이 텔로머라아제를 생성하지 못하기 때문에 각 세포분열마다 짧아진다. 텔로미어가 일정한 지점에 이르기까지 줄어들면 세포는 더 이상 분열하지 않는다. (B) 정자생성세포, 혈액세포 및 암세포들은 텔로머라아제를 생성하고, 계속해서 세포분열시계를 재설정하기 위하여 텔로미어를 확장해 나감 (C) 텔로머라아제는 RNA를 포함하는데, 이 RNA는 반복된 DNA 서열 [TTAGGG]에 대한 주형으로 작용하는 뉴클레오티드 서열[AAUCCC] 이다.

17 • 텔로머라아제 (telomerase) : 염색체 끝에 계속적으로 DNA를 덧붙임
정자생성세포, 혈액세포 및 장 내막세포에 많음 암세포의 경우 질병이 진행됨에 따라 양이 증가함 • 암세포의 경우 텔로머라아제를 불활성화 시키는 방법을 찾고, 노화세포에서는 활성을 증대시키는 방법을 찾는 연구 진행 중 그림 6.A 텔로미어의 구조. 아래 사진은 텔로미어의 구조(초록색)와 염색체 DNA(붉은색)를 나타낸다.

18 (3) 다양한 신호에 의한 세포분열이 억제 또는 개시
• 밀도가 높아지면 세포분열은 천천히 또는 정지 시킬 수 있음 • 접촉성 억제 (contact inhibition) : 세포분열에 있어서 밀도효과를 억제한다는 것을 의미 암세포는 접촉성 억제작용이 없음 • 세포분열은 호르몬 신호의 연속이다 예) 여성의 월경주기 에스트로겐의 수준이 최고조에 달하면 자궁의 내막세포들을 자극하고 분열하게 하며, 수정란이 착상할 수 있도록 조직들을 만듦 수정되지 않으면 프로게스테론의 양이 감소되어 자궁 내벽이 파괴되어 월경으로 진행됨 • 성장인자 : 국부적인 세포분열을 자극하는 단백질임 상처난 자리에서 손상된 세포들은 세포분열의 속도를 증가시키는 성장인자를 분비하여 손상된 조직을 대체시킴 예) 표피성장인자 (epidermal growth factor, EGF)는 표피가 분열하도록 자극하여, 딱지 아래에 새로운 피부를 메움 침샘은 EGF를 생산하여 동물이 상처 부위를 핥아서 상처를 치유하도록 도움 그림 6.12 접촉성 억제

19 • 세포 안쪽의 생화학물질들 또한 세포분열을 촉진함 : 키나아제와 사이클린
키나아제 (kinase)와 사이클린 (cyclin)이라는 단백질 쌍은 그 산물들이 세포분열을 수행하도록 유전자를 활성화시킴 사이클린 : 세포분열을 해야 할지 또는 하지 말아야 할지를 결정하기 위해 G1기에서 작동하는 검문지점에서 고도로 활성화됨 키나아제 : 단백질에 인 (phosphate)을 부가함으로써 다른 단백질을 활성화시키는 효소의 일종으로 진핵생물의 모든 세포에 언제나 존재함 - 키나아제와 사이클린의 관계는 세포주기를 조절하는 것임

20 (4) 줄기세포는 새로운 조직을 만들기 위한 보고이다
• 줄기세포 (stem cell) 자기 자신을 무한정으로 정확하게 복사할 수 있는 미분화된 ‘다재 다능한’ 세포로 체내의 여러 조직에서 필요로 하는 특수한 세포들을 생성할 수 있음 배아 줄기 세포와 성인 줄기세포 두 타입이 있음 줄기세포가 2개의 딸세포로 분열하면 하나는 줄기세포로 남고 ,다른 하나는 특정한 기능을 수행하기 위해 분화함 피부, 소장, 뇌, 심장에서도 줄기세포를 발견 그림 6.14 줄기세포. 일부 조직에서 특정 부위에 있는 세포들만이 분열한다. 사람 피부의 표피는 기저층(가장 깊은 층)에 활발하게 분열하는 줄기세포를 갖고 있으며, 대부분의 딸세포들을 위쪽으로 밀어내지만 특정한 수의 줄기세포는 보존한다.

21 6.4 세포의 죽음 예정세포사(apoptosis) : 동물에서 정상적인 발생과정의 일부인 세포 죽음의 한 형태
6.4 세포의 죽음 예정세포사(apoptosis) : 동물에서 정상적인 발생과정의 일부인 세포 죽음의 한 형태 그림 6.15 예정세포사는 발가락을 만든다. 발생 중인 닭의 발은 다방면에 걸친 예정세포사를 거치지만(A), 발생 중인 오리의 발은 예정세포사를 거치지 않아 물갈퀴의 막을 계속 유지한다(B).

22 예정세포사는 계획된 세포죽음과정이다 • 예정세포사 (apoptosis)는 세포를 식세포가 소탕할 수 있도록 막으로 된 조각으로 빠르고 깔끔하게 해체 • 괴사 (necrosis)는 상체에 반응해서 생기는 세포의 죽음으로 세포가 부풀고 파열 되어 큰 염증을 일으키므로 지저분한 모습이 됨

23 • apoptosis는 운이 다된 세포막에 있는 ‘죽음 수용체’가 죽음의 신호를 받아들일 때 시작
→ 죽음 수용기와 결합한 후 수 초 이내에 카스파아제 (caspase)라 불리는 효소가 활성화됨 으로써 화학적 연쇄반응이 시작됨 → 카스파아제는 서로를 활성화시키고, 여러 가지 세포성분을 자라내며 일을 시작함 → 세포죽음의 초기작용은 예정세포사를 억제하는 단백질을 불활성화시킴으로써 카스파아제 연쇄반응에 관련된 단백질들이 방출됨 → 카스파아제가 핵막을 지탱하는 중간 필라멘트를 파괴하면 염색질이 응축함 → DNA를 복제하고 수리하는 효소를 파괴시키고, 이때 DNA를 잘게 자르는 효소를 활성화 시킴 → 살상효소(killer enzyme)는 세포골격을 찢어, 식세포작용이 일어날 수 있도록 준비 → 살상 효소는 세포가 더 이상 서로 달라붙지 못하도록 세포의 부착 분자를 손상시키고, 특별한 인지질을 세포막의 안쪽에서 바깥쪽으로 보내어 식세포를 유인함 → 한편 미토콘드리아의 전자전달계는 붕괴되어 카스파아제를 더욱 활성화 시키는 전자운반체를 내놓음 • 예정세포사가 한창일 때의 세포는 특징적인 모양을 나타냄 : apoptotic body (2) 예정세포사는 신체구조의 형태와 기능이 정상적으로 되도록 한다 • 통제할 수 없이 자라는 세포를 탐지하여 제거하는 방어기능 • 예정세포사가 너무 적으면 자가면역 질환과 암을 일으킬 수 있음

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25 6.5 암 : 세포주기가 사라지면 발생한다 • 암은 세포주기의 조절을 교란시킴 • 암세포는 체세포분열의 ‘브레이크’가 결여되어 있으며 다른 특징들을 나타냄 • 돌연변이 유전자는 암을 유발함 (1) 암세포는 정상세포와 다르다 • 암세포의 특성

26 (2) 암을 유발하는 유전자 : 성장인자, 키나아제, 서비빈(survivin) 및 사이클린과 같은 단백질이 세포주기를 조절 → 이들의 유전자는 단백질을 암호화하고 있기 때문에, 유전자는 암 유발에 주요한 역할 → 이 유전자들이 돌연변이가 일어나면 세포분열이 조절되지 않게 되어 암이 유발됨 • 발암유전자 (oncogene) : 세포분열을 정상적으로 조절하는 유전자의 변형이지만, 과도하게 발현되어 세포주기를 촉진함 • 종양억제유전자 (tumor suppressor gene) : 단백질 생성물은 정상적으로 세포분열을 방해하거나 정상적인 세포의 죽음을 촉진함

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