Long noncoding RNA HULC modulates abnormal lipid metabolism in hepatoma cells through an miR-9-mediated RXRA signaling pathway 석사 1 학기 변재환

Introduction

Long Noncoding RNA Human genome project 를 통해 인간의 genome 의 97% 는 단백질로 coding 되지 않는 noncoding DNA 임이 밝혀졌습니다. 이 senquene 들은 RNA 로 Transcription 이 작용을 하게 되는데 이러한 RNA 를 ncRNA 라고 합니다. ncRNA 는 protein 으로 번역이 일어나지는 못합니다. 이 noncodingRNA 들 중 주가 되는 것이 200nt 이상을 지닌 long ncRNA 입니다. LncRNA 는 세포 내에 많이 존재하는 transcripts 들 중 하나로 잘 알려져 있습니다. 이러한 lncRNA 는 유전자 발현을 조절하는 기능을 하는데 있어 다양한 기작으로 작 용한다고 알려져 있습니다.

lncRNA HULC HULC : Highly Upregulated in Liver Cancer

Lipid metabolism

Hepatocellular Carcinoma 간암 (hepatocellular carcinoma,HCC) 은 5 번째로 흔한 암이며, 3 번째로 사망자가 많은 암이다. 전 세계적으로 매 년 71 만명의 새로운 환자가 발생하고, 68 만명의 환자가 사망하는 것으로 추산된다. 미국에서의 유병률은 증가하고 있다. 위험 요인으로는 만성 B 형 /C 형 바이러스 간염, 알코올 남용, 자가 면역 간염, 혈색소증 (hemochromatosis) 등이 있다. 간암 환자의 80~90% 는 간경변 (cirrhosis) 이 있다.

miRNA

Retinoid X Receptor family

Result

Figure 1. HULC is positively correlated with ACSL1 in clinical HCC tissues and upregulates ACSL1 in hepatoma cells. HCC : 77.3% (180/233) Pertumoral liver tissue : 12.5% (2/16) Fig.S1A

Figure 1. HULC is positively correlated with ACSL1 in clinical HCC tissues and upregulates ACSL1 in hepatoma cells.

Figure 2. HULC upregulates the transcriptional factor PPARA to activate ACSL1.

Figure 3. MiR-9 inhibits the expression of PPARA by targeting the 30UTR of PPARA.

Figure 4. HULC downregulates miR-9 through inducing methylation of CpG islands in its promoter. Fig.S4C AZA : 5-Aza-20-deoxycytidine (a DNAmethylation inhibitor)

Figure 5. The product cholesterol of ACSL1 is able to upregulate HULC by activating RXRA in hepatoma cells. Fig.S5E Triancsin C : inhibitor of ACSL1

Figure 6. HULC disrupts the lipid metabolism of hepatoma cells through miR-9/PPARA/ACSL1 signaling in vitro.

Fig.S6

Figure 7. HULC-modulated abnormal lipid metabolism facilitates the tumor growth in vivo.

Conclusio n

Discussio n HULC enhanced abnormal lipid metabolism accelerates the growth of liver cancer. The cholesterol product of ACSL1 upregulates HULC by activating the transcription factor RXRA, forming a positive feedback loop with HULC/miR-9/PPARA/ACSL1/cholesterol/RXRA/HULC in hepatoma cells. Our findings provide new insights into the mechanism of abnormal lipid metabolism mediated by HULC in the development of HCC.

Q & A