임상시험 질보장 (QA) 임상시험센터 강정혜

Agenda 1. What is the quality? 2. Audit & monitoring 3. Inspection 4. Summary

What is the Quality ? ★국제표준화 기구 ISO 9000 고객의 요구와 기대를 만족시켜야 하는 제품이나 서비스 가 가진 일련의 특성  고객 (customer) 의뢰자, 시험대상자, 규제당국, 시험기간, IRB, 소비자  요구와 기대 관련규정, 윤리기준, 임상시험 계획서 등  제품 (product) 임상시험결과로 나오는 정보

임상시험 Quality process 의 구성요소  표준작업지침서 (SOP)  과학적이고 의학적으로 잘 만들어진 계획서  임상연구자, 시험기관의 사전 검토와 선택  IRB 의 계획서 승인  적절한 서명동의서의 개발과 서면동의 과정에 대한 IRB 의 승 인  연구자 모임과 훈련  충분하고 정확한 기록과 데이터의 보고  주기적인 모니터링  점검

Sponsor's responsibility in GCP KGCP 별표 4 의 8. 임상시험 의뢰자 가. 임상시험의 품질보증 및 임상시험자료의 품질관리  의뢰자는 임상시험과 관련한 자료가 임상시험 계획서, 임 상시험관리 기준 및 제 30 조의 규정에 따라 생성, 기록 및 보고될 수 있도록 임상시험의 품질보증 및 임상시험의 품 질관리에 관한 표준작업지침서를 ( 이하 " 의뢰자 표준작업 지침서 ") 마련.  의뢰자는 임상시험자료의 신뢰성 및 정확성을 보장하기 위하여 자료처리의 모든 단계에서 임상시험자료에 대한 품질관리를 실시.

Sponsor's responsibility in GCP KGCP 별표 4 의 8. 임상시험 의뢰자 서. 위반사항에 대한 조치  시험자, 의뢰자 모니터요원 또는 점검자가 임상시험 계획 서, 의뢰자 표준작업지침서, 실시기관 표준작업지침서, 임 상시험 관리기준 및 관계법령을 위반한 사실을 의뢰자가 알게 된 경우, 의뢰자는 즉시 이를 시정하고 재발방지조치 를 취하여야 한다.  모니터링이나 점검을 통하여 시험자의 지속적인 위반 또 는 중대한위반이 확인된 경우 의뢰자는 해당 임상시험실 시기관의 임상시험 참여를 중지시키고, 그 사실을 식품의 약품안정처장에게 보고하여야 한다.

Monitoring  Quality Control  On-going, every step of trial  100% source document verification of all participants  Periodic spot check  Looks at individual data points  Identified need for an audit

Auditing  Quality Assurance  Assess a wide study sample  Evaluate trends  Snapshot of time of a subject of participants  Documented follow-up of corrective actions  Looks at site and sponsor process

Audit 의 종류  개별 임상시험 점검 (Trial specific audit)  시스템 점검 (Site system audit) - 시스템의 근원적인 개선 또는 발전을 추구 - 시스템이 원래의 목적대로 적절하게 설계, 관리, 유 지되고 문서화되고 있는지를 평가하여 취약한 부 분이나 오류를 발견하면 개선점을 제안 -IRB, 임상약국, 검사실, 검체보관실, 영상의학과, 외 래, 주사실, 문서보관실,EMR 시스템 등을 중점적으 로 점검

Audit 과정 점검계획 임상시험별 점검일정 및 내용결정 회사내 연구관리자, 모니터 요원에게 알림 임상시험실시기관 점검 1~2 달 전에 시험자에게 점검일정 알림 점검방문 점검보고 보고서작성 ( 지적사항, 권고사항 ) 및 보관 간단한 결과 요약지와 필요한 조치 및 점검 확인서 송부

점검 전 PI 및 CRC 의 준비항목 순서내용세부항목 1 관련된 모든 담당자에게 점 검을 공지한다. IRB, 공동연구자, 연구지원팀, 문서보관담당자, 관 리약사, 의료정보관리팀,QA 실, 기타 관련부서 ( 영 상의학과, 진단검사의학과, 심전도실, 의공학팀, 외 래, 주사실, 병동, 연구검사실 등 ) 2 임상시험 담당자들이 점검 내용에 대해 숙지하도록 한 다. 점검이 있다는 사실, 점검의 목적, 점검 일정 및 참석해야 하는 팀원이나 대기해야 하는 팀원, 점 검 Agenda, 현 임상시험의 상태, 문제점들, 향후 예상되는 진행내용 3 임상시험 담당자들과 함께 임상시험 전반에 대하여 검 토한다. 임상시험에 대한 SOP, 임상시험계획서, CRF, 근 거문서 4 점검 방문 전 다시 한 번 모 든 항목의 이용 가능성을 확 인한다.

점검 전 CRC 의 준비항목 Site organization  subject binder -set up binders ahead of visit -file source and source templates appropriately to create better flow for auditor review -ensure all safety assessment reports are assessed and signed in a timely manner  Regulatory binder -ensure all required documents are filed -CV and certifications  Prepare site SOPs

점검수행 시 확인사항

점검결과 및 추후관리  점검보고서 - 점검시 확인된 소견을 문서화  Classification of observation *Critical:SOP,GCP,regulation 또는 계획서를 중요한 위반으로 환자의 권 리안전, 복지, 임상시험 결과의 신뢰성과 통합성에 심각한 영향을 주는 경우 *Major:SOP,GCP,regulation 의 중요한 위반. 환자의 권리, 안전, 복지, 임상 시험 결과의 신뢰성과 통합성에 심각한 위험을 미치지 않는 경우 *Minor:SOP,GCP,regulation 의 사소한 위반. 대개 isolated finding 으로 빨리 해결될 수 있는 문제  CAPA(Corrective and preventive action) - 시정조치 - 예방조치 : 재발 방지를 위한 계획 및 임상시험 수행과정에의 적용

국내 임상시험 실태조사 1. 정기실태조사  현행 - 매 3 년마다 실시  변경 년부터 기관 맞춤식 점검을 통한 " 차등관리제 " 운영 2. 우수자체점검 기관제  우수자체점검기관제 운영방법의 자율성 보장으로 기관의 내부품질 관리 시스템 기반 구축  식약처장의 확인기관 확인증 발급, 홍보 등 다양한 인센티브 제공 3. 수시 실태조사  품목허가를 위한 실태조사와 환자 사망사례 발생시 실시  고발 진정 제보 사건사고 등에 대한 수시점검의 신속 수행으로 민원 만족도 제고  문제제기 사항에 대한 중점 점검으로 효율성 강화

국내외 임상시험 실태조사 1.FDA( 미국 ) 일정 :5 일 실사자 :1 명 통역 : 주로 CRA 나 전문 통역사 대동 2.MFDS( 한국 ) 일정 : 수시 1 일, 정기 3 일 실사자 :2~3 명 3.PMDA( 일본 )&EMA( 유럽 ) 일정 :5 일 실사자 :2~3 명 통역 : 주로 CRA 나 전문 통역사 대동

실사자 확인사항 : EMR  Explain general information of EMR  Who develops EMR? In house or external vendor  what is the name of system?  when did you start to use EMR?  Dose your site receive EMR validation?  how do you validate it?  Is there any certificate of validation?  do you have limited access to EMR by role?  can unauthorized people have access to EMR?  explain authority for hospital staff to have access to EMR

실사자 확인사항 : EMR  Is there an Audit trail in EMR do you have back up system?  Explain back up system and process  how long do you keep EMR?  explain version change  Is there difference between medical record and research record?  explain public certification process  do you use EMR for prescription of drug & LAB test or use other system?  monitors have authority to have access to EMR?

실사자 확인사항 : 연구관련 시설 1. 진료실  물리적 독립성 확인  환자가 시험대상자인지 인식할 수 있는 방법 확인  대상자에게 임상시험을 설명하는 절차 확인 2. 약국 1) 임상약 보관장소 - 별도의 잠금장치가 있는 보관장소에 보관 2) 임상시험 별 임상약 위치를 확인할 수 있는 로그 보관 3) 임상약의 위치로그 - 임상시험 명, PI 명, 의약품명, 보관장 위치, 보관장 세부위치, 보관조건 포함 4) 반납용의약품 - 반납용이라는 표기를 하여 분리된 공간에 보관 5) 마약류는 이중잠금이 되는 장소에 보관하고 마약관리자 지정 6) 온도통제 - 보관조건을 준수하고 보관상태에 대한 기록유지, 실온보관 약의 보관온도범위가 좁은 경우 항온고 이용

실사자 확인사항 : 연구관련 시설 7) 냉장보관 시 확인사항  온도기록 및 보관여부  냉장고의 검 - 교정 (validation&calibration) 여부 및 관련서류 보관 여부  정기점검 여부  온도범위를 벗어났을 때의 알람시스템이나 대비책 구비 여부 8) 출입통제  다름 사람이 접근하지 못하도록 출입통제가 필요  출입통제는 권한이 있는 사람만 접근하도록 시스템을 구성해야 하며, 번호식 잠금장치를 이용할 경우 주기적으로 비밀번호를 변경하고 약 국책임자는 번호를 변경한 시기와 기록을 유지  부득이하게 약국을 출입하는 경우, 출입자와 출입사유를 기재하여 보 관

실사자 확인사항 : 연구관련 시설 3. 검사실 1) 각종장비  검사장비들을 주기적으로 검 - 교정 (validation&calibration) 을 받음  검 - 교정은 국가인증기관을 거쳐서 받고 관련서류들을 모두 보관 2) 검체관련 문서  검체를 채취하고 처리 및 보관하는 경우 검사실내 정확한 시간을 기록할 수 있도록 위성시계를 설치  검체가 채취된 시점부터 처리를 한 시간, 처리 후 냉동고에 입고하는 시 간까지 모두 적을 수 있는 검체관리 로그를 사용  처리해서 보관중인 검체들이 분석기관으로 전달될 경우 전달개수, 전달 일시, 전달자 등의 내용이 포함된 입출고장부를 보관 3) 검체보관용 냉동고 및 냉장고  검체를 보관하는 냉동고 / 냉장고의 경우 온도가 매우 중요하므로 지속적 인 온도 모니터링을 시행  기준온도를 벗어난 경우 알람 및 자동으로 전화를 걸어 알려주는 장치 설 치 및 검 - 교정 실시

실사자 확인사항 : 연구관련 시설 4. 문서보관시설  문서보관책임자  보관책임이 있는 사람만이 접근할 수 있도록 보안장치 구비  문서 보관시설 출입 시 언제, 누가, 무슨 일로 들어오고 언제 나왔는지 에 대한 출입기록대장 필요  적정한 온도와 습도 유지 필요 - 매일 온도 및 습도를 기록하여 보관하 고 온습도계도 검 - 교정을 받은 것을 사용  날씨에 따라 습도 조절이 어려울 경우 제습기나 에어컨 등을 사용  화재와 물로부터 보호하기 위해 가스보관시설 구비  홍수에 대비하기 위해 지하공간은 피하고 보관장의 제일 아래 칸은 사용하지 않는 방안 고려  문서보관기록을 엑셀파일로 정리하여 문서보관 기간과 보관장소 및 종류를 파악할 수 있도록 관리

실사자 확인사항 : 연구인력 1. 연구팀 구성 및 위임  각 임상시험 절차마다 수행할 사람을 고려 - 시험책임자와 관리약사는 반드시 포함 - 임상시험을 실제로 진행하게 될 시험담당자, 임상연구코디네이터 를 배정하고 진행 - 수행하는 검사가 일반환자들이 시행하는 검사와 다르지 않다면, 진단 검사의학과 검사실 직원을 위임로그에 기재할 필요는 없음 - 시행하는 검사가 일반환자 검사와 다르게 시행되어야 한다면 해당 검사실의 담당자를 배정받아 일관성 있게 진행되도록 조 정하고 위임록에 기재 - 인건비가 산정될 경우 IRB 에도 시험담당자로 보고

실사자 확인사항 : 연구인력 ★위임로그 작성 시 주의사항  이름, 이니셜 등을 자필로 기재 - 업무를 담당할 사람들의 필 체 확인가능  각 업무마다 적어도 2 인 이상이 권한을 위임 - 갑작스럽게 아 프거나, 출장을 가게 될 경우에 대비  임상시험을 진행하면서 사용하게 될 모든 서명을 위임로그 에 기록  연구팀원이 변경될 경우 위임로그에 변경사항을 적절히 반 영  연구팀이 구성되면 모든 사람이 개시모임에 참여하여 임상 시험계획서 및 임상시험절차에 대한 교육을 받아야함

실사자 확인사항 : 연구인력 2. 교육  임상시험에 참여하는 모든 연구팀원은 프로토컬에 대한 교 육이 필요  임상시험에 참여하는 연구팀원들은 임상시험과 관련된 회 의 시 회의록을 작성하고 참석자 로그를 작성 - 임상시험에 대한 논의가 이루어진 모든 회의에는 회의록을 작성하고 - 참석자들이 자필로 서명할 수 있도록 참가 기록지를 작성 - 날짜와 장소, 회의명만 타이핑하고, 참석자 각자가 이름과 서명 기재 - 프로토컬 교육에 불참한 자는 PI 나 CRA 가 개별적으로 교육 실시한 후 기록을 남겨서 보관

keys to success for the coordinator  become familiar with the regulations  seek training and network with others  document, document, document throughout study  review the documents thoroughly before filing  ask questions  clarify or attempt to resolve issues as they arise  recognize we are on the same team

keys to success for all  compliance is an organizational responsibility  compliance is a team effort  document accurately and timely  create SOP's and follow them  do it right first time

Summary Audit list arrives, and the fire fight begins. Please don't do this It's too late and risky!