임신성 당뇨병의 두 증례 경희의료원 내분비대사내과

CASE 1

12323000 노 O 희 35/F 방문일: 2013.02.06 Chief complaint) “혈당이 높아요” Present illness) 35세 여자, LMP 13+2주로 1주일 전 산부인과의원 방문하여 산전 검사 시행 시 식후 혈당 200 mg/dL 측정되어 큰 병원 권유 받고 본원 산부인과 외래 경유 내분비내과 진료 의뢰되어 내원함.

Past Medical History DM/HTN/TB/Hepatitis (-/-/-/-) Operation History : none Obstetric History Para 0 – 0 – 0 – 0 LMP : 2012-11-05 EDC : 2013-09-09 menstrual Hx : duration – 4 days interval – 25 days amount – scanty ~ moderate irrgularity (+) dysmenorrhea (+), po med (-) Last Delivery (-) Last Abortion (-)

Personal History alcohol (-) smoking (-) Family History

Review of system 최근 11주 동안 7~8kg 증가 General fever/chill (-/-) fatigue (-) edema (-) wt change (+) Skin skin rash (-) itching (-) pain (-) Head/ENT headache (-) sore throat (-) Respiratory cough/sputum(-/-) dyspnea (-) Cardiovascular chest pain (-) palpitation (-) exertional dyspnea (-) GI anorexia/nausea/vomiting/diarrhea/constipation(-/-/-/-/-) abdominal pain (-) polydipsia (-) excessive thirst (-) Urogenital polyuria (-) dysuria (-) frequency (-) hematuria(-) Musculoskeletal pain (-) edema (-) weakness (-) arthralgia(-) Nerve system fainting/dizziness (-/-) sensory loss/motor weakness(-/-)

Physical examination Initial V/S BP 138/83 mmHg – PR 73 /min Ht : 168 cm BW : 93 kg ( 85 kg) BMI : 33 kg/m² ( 30 kg/m²) General alert consciousness not so ill-looking appearance Head & Neck isocoric pupil with PLR (++/++) cervical LN enlargement (-) neck vein engorgement (-) PI (-) PTH (-/-) Thorax symmetric chest expansion clear breathing sound without crackle regular heart beat without murmur

Physical examination Abdomen soft and obese abdomen, normoactive bowel sound abdominal tenderness/rebound tenderness (-/-) Back/Ext costovertebral angle tenderness (-/-) pretibial pitting edema(-/-) joint swelling (-) joint tenderness (-) Neurology Motor V V Sensory 100 100 V V 100 100

Initial Problem List #1. Pregnancy (LMP 13+2w) #2. Hyperglycemia (random plasma glucose) #3. Old maternal age #4. Excessive weight gain in early pregnancy #5. Obesity

Test yourself! 상기 환자에서 고혈당증에 대한 향후 검사로 가장 적합한 것은? 임신성 당뇨 선별검사는 임신 24-28주에 시행하는 것이 정확하므 로 경과관찰 후 재검을 시행한다. 고위험군 산모이므로 당화혈색소 및 혈당검사를 재검하고 이상 소 견이 없더라도 경구 당부하 검사를 고려할 수 있다. 50 g 경구 당부하 검사 시행 후 2시간 째 혈당의 이상 여부에 따라 100 g 경구 당부하 검사를 추가로 고려할 수 있다. 75 g 경구 당부하 검사를 시행하여 2시간 째 혈당을 확인한다.

Harrison’s Principle of Internal Medicine 18th O’Sullivan and Mahan in 1964

Recommendations from the American Diabetes Association’s 5th International Workshop- Conference on GDM, 2007

ADA recommendation on GDM, 2009 Risk assessment for GDM should be undertaken at the first prenatal visit. Low risk group Average risk group High risk group Need not be screened for GDM Glucose testing at 24-28 weeks of gestation Glucose testing as soon as feasible FPG > 126 mg/dL (7.0 mmol/L) or Random plasma glucose > 200 mg/dL (11.1 mmol/L), subsequent day ? Yes No GDM OGTT If non-diagnostic in high risk group Retest at 24-28 weeks of gestation

Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes The HAPO Study Cooperative Research Group NEJM 2008;358:1991-2002. Fasting: category 1 < 75 mg/dL category 7 ≥ 100 mg/dL At 1 hr: category 1 ≤ 105 mg/dL category 7 ≥ 212 mg/dL At 2 hr: category 1 ≤ 90 mg/dL category 7 ≥ 178 mg/dL ~ 25,000 pregnant women 15 centers, 9 countries Multinational epidemiologic study 75g OGTT at 24-32 weeks of gestation

The HAPO study, 2008

International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy, 2010 First prenatal visit : FPG, HbA1c, or random plasma glucose Overt DM : GDM : 92 mg/dL ≤ FPG < 126 mg/dL 24-28 weeks’ gestation : 75 g OGTT Overt DM : FPG ≥ 126 mg/dL GDM :

Test yourself! 상기 환자에서 고혈당증에 대한 향후 검사로 가장 적합한 것은? 임신성 당뇨 선별검사는 임신 24-28주에 시행하는 것이 정확하므 로 경과관찰 후 재검을 시행한다. 고위험군 산모이므로 당화혈색소 및 혈당검사를 재검하고 이상 소 견이 없더라도 경구 당부하 검사를 고려할 수 있다. 50 g 경구 당부하 검사 시행 후 2시간 째 혈당의 이상 여부에 따라 100 g 경구 당부하 검사를 추가로 고려할 수 있다. 75 g 경구 당부하 검사를 시행하여 2시간 째 혈당을 확인한다.

Test yourself! 상기 환자에서 고혈당증에 대한 향후 검사로 가장 적합한 것은? 임신성 당뇨 선별검사는 임신 24-28주에 시행하는 것이 정확하므 로 경과관찰 후 재검을 시행한다. 고위험군 산모이므로 당화혈색소 및 혈당검사를 재검하고 이상 소 견이 없더라도 경구 당부하 검사를 고려할 수 있다. 50 g 경구 당부하 검사 시행 후 2시간 째 혈당의 이상 여부에 따라 100 g 경구 당부하 검사를 추가로 고려할 수 있다. 75 g 경구 당부하 검사를 시행하여 2시간 째 혈당을 확인한다.

Initial Assessment & Plan #1. Pregnancy (LMP 13+2w) Diagnostic plan> chemistry (including lipid profile), CBC/DC, EKG 대한산부인과학회 www.ksog.org

Initial Assessment & Plan #2. Hyperglycemia (of casual glucose) #3. Old maternal age #4. Excessive weight gain in early pregnancy #5. Obesity  #2. Hyperglycemia in high risk pregnancy Diagnostic plan> HbA1c, fasting plasma glucose, casual glucose 100 g or 75 g oral glucose tolerance test DM complication test (when overt DM is highly suspected)

Initial Lab findings CBC/DC Chemistry WBC 8,460/μL – Hb 14.4 g/dL – Hct 44.4 % - PLT 228,000/uL (seg. 74.3%) Chemistry TB 0.48 mg/dL BUN/Cr 11/0.7 mg/dL Prot/Alb 7.7/4.5 g/dL Na/K 136/4.2 mg/dL ALP/rGT 142/8 U/L Ca/P 8.9/3.6 mg/dL AST/ALT 18/11 U/L Glucose 185 mg/dL Total-chol 217 mg/dL TG 166 mg/dL LDL-chol 160 mg/dL HDL-chol 41 mg/dL Apo-A1 81 mg/dL Apo-B 134 mg/dL

EKG normal

HbA1c & 75g OGTT (2013-02-08) 0분 30분 60분 90분 120분 Glucose (mg/dL) 158 220 242 231 250 Diagnostic threshold 92 180 153 Insulin (uU/mL) 11.3 21.9 Reference range 9±0.76 52.2±4.93 C-peptide (ng/mL) 2.0 4.2 0.78~1.89 6.1±1.9 HbA1c 11.0% (> 6.5%) IGI (Insulingenic index) 0.17 (> 0.5) HOMA-IR 4.41 (< 1.5) Spot urine-microalbumin = 4.2 ug/mg Cr (0 ~ 30 ug/mg Cr)

Funduscopy (2013-02-03) No DM retinopathy.

Trans-vaginal USG No DM retinopathy.

Test yourself! 이 환자의 최종 진단으로 가장 타당한 것은? 임신 기간 중에 진단된 당뇨병이므로 임신성 당뇨병으로 진단하 는 것이 더 적합하다. 최종 진단은 출산 후 고혈당증의 개선 여부에 따라 회복 시 임신 성 당뇨병, 지속 시 현성 당뇨병으로 확진 가능하다. 임신 초기 검사 시 당화혈색소 11%, 공복혈당 158 mg/dL 확인되 었으므로 현성 당뇨병으로 진단할 수 있다. 비만, 이상지질혈증, 고혈당증을 동반한 대사증후군으로 최종 진 단할 수 있으며, 고위험 산모로 임신 중단을 권유한다.

Metabolic alterations in pregnant women Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2012;25(9-10):835-842. Complex endocrine-metabolic adaptation process to prepare the maternal organism for delivery and lactation Increased insulin resistance Increased β-cell response Moderate increase in blood glucose levels (active gluconeogenesis) Change in free fatty acids levels, triglycerides, cholesterol, and phospholipids.

Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus 2009 American Diabetes Association Based on the reports of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes 2003 GDM is defined as any degree of glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy. The definition applies regardless of whether the condition persists after pregnancy. It dose not exclude the possibility that unrecognized glucose intolerance my have antedated or begun concomitantly with the pregnancy.

Harrison’s Principal of Internal Medicine 18th edition. Williams Obstetrics 23rd edition.

IADPSG recommendation, 2010

Test yourself! 이 환자의 최종 진단으로 가장 타당한 것은? 임신 기간 중에 진단된 당뇨병이므로 임신성 당뇨병으로 진단하 는 것이 더 적합하다. 최종 진단은 출산 후 고혈당증의 개선 여부에 따라 회복 시 임신 성 당뇨병, 지속 시 현성 당뇨병으로 확진 가능하다. 임신 초기 검사 시 당화혈색소 11%, 공복혈당 158 mg/dL 확인되 었으므로 현성 당뇨병으로 진단할 수 있다. 비만, 이상지질혈증, 고혈당증을 동반한 대사증후군으로 최종 진 단할 수 있으며, 고위험 산모로 임신 중단을 권유한다.

Test yourself! 이 환자의 최종 진단으로 가장 타당한 것은? 임신 기간 중에 진단된 당뇨병이므로 임신성 당뇨병으로 진단하 는 것이 더 적합하다. 최종 진단은 출산 후 고혈당증의 개선 여부에 따라 회복 시 임신 성 당뇨병, 지속 시 현성 당뇨병으로 확진 가능하다. 임신 초기 검사 시 당화혈색소 11%, 공복혈당 158 mg/dL 확인되 었으므로 현성 당뇨병으로 진단할 수 있다. 비만, 이상지질혈증, 고혈당증을 동반한 대사증후군으로 최종 진 단할 수 있으며, 고위험 산모로 임신 중단을 권유한다.

Final diagnosis Pregnancy at 20+3 weeks by LMP (AGA) Overt diabetes mellitus (by IADPSG 2010 diagnosis criteria) Uterine myoma

CASE 2

12128245 서 O 신 37/F 방문일: 2013.03.06 Chief complaint) 6주간의 무월경 Onset) 2013.01.23 Present illness) 37세 여자, 9년 전 2형 당뇨병 진단 받고 3년 전 첫 번째 임신 시 부 터 본원 내분비대사내과 외래 추적관찰 중인 자로, 상기 증상 호소 하며 외래 내원함.

Past Medical History. DM/HTN/TB/Hepatitis (+/+/-/-): 9년 전 제 2형 당뇨 진단 Past Medical History DM/HTN/TB/Hepatitis (+/+/-/-): 9년 전 제 2형 당뇨 진단. 1년 전 고혈압 진단. medication : novorapid 매 식전 28 IU, levemir 21시 40 IU metformin 500mg tid, candesartan 8mg qd, atorvastatin 10mg qd Operation History : op d/t varicose vein (2005년, 개인병원) Obstetric History Para 1 – 0 – 3 – 1 LMP : 2013-01-23 EDC : 2013-10-30 menstrual Hx : duration – 3~4 days interval – 28 days amount – moderate irrgularity (-) dysmenorrhea (++), po med (-) LD (+) : 2011-01-13 c/sec d/t placenta accreta with nucal cord (M, 4.54 kg, at 38 weeks) LA (+) : 2011년 (2012?)

Personal History alcohol (+) : 2년 전 금주. smoking (+) : 2년 전 금연. 1pack/day x 10 years = 10pack-years Family History HTN T2DM, HTN

Review of system General fever/chill (-/-) fatigue (-) edema (-) wt change (-) Skin skin rash (-) itching (-) pain (-) Head/ENT headache (-) sore throat (-) Respiratory cough/sputum(-/-) dyspnea (-) Cardiovascular chest pain (-) palpitation (-) exertional dyspnea (-) GI anorexia/nausea/vomiting/diarrhea/constipation(-/-/-/-/-) abdominal pain (-) polydipsia (-) excessive thirst (-) Urogenital polyuria (-) dysuria (-) frequency (-) hematuria(-) Musculoskeletal pain (-) edema (-) weakness (-) arthralgia(-) Nerve system fainting/dizziness (-/-) sensory loss/motor weakness(-/-)

Physical examination Initial V/S BP 129/81 mmHg – PR 90 /min Ht : 158 cm BW : 80 kg BMI : 32 kg/m² General alert consciousness not so ill-looking appearance Head & Neck isocoric pupil with PLR (++/++) cervical LN enlargement (-) neck vein engorgement (-) PI (-) PTH (-/-) Thorax symmetric chest expansion clear breathing sound without crackle regular heart beat without murmur

Physical examination Abdomen soft and obese abdomen, normoactive bowel sound abdominal tenderness/rebound tenderness (-/-) Back/Ext costovertebral angle tenderness (-/-) pretibial pitting edema(-/-) joint swelling (-) joint tenderness (-) Neurology Motor V V Sensory 100 100 V V 100 100

Initial Problem List #1. Amenorrhea for 6 weeks #2. Type 2 diabetes #3. Hypertension #4. Obesity

Initial Assessment & Plan #1. Early pregnancy, highly suggestive Diagnostic plan> Transvaginal USG, serum or urine β-hCG chemistry (including lipid profile), CBC/DC, EKG 대한산부인과학회 www.ksog.org

Initial Assessment & Plan #2. Type 2 diabetes Diagnostic plan> HbA1c, DM complication test f/u (if pregnancy could be confirmed) medication adjustment #3. Hypertension Therapeutic plan> maintain current medication #4. Obesity exercise with nutritional therapy

Test yourself! 무월경 7주차, 경질초음파에서 자궁내 태낭이 확인되었다 . 임신의 예 후와 관련된 다음 기술 중 가장 올바른 것은? 모체의 혈중 포도당 농도가 높을 수록 인슐린 분비량이 증가하며, 증가된 인슐린이 태반을 통과하여 태아 기형을 유발한다. 임신중 당뇨을 경험한 모체에서 태어난 아이일수록 소아 비만 및 제 2형 당뇨가 생길 위험도가 일반인에 비해 2배 가량 높다. 임신 전 이미 당뇨를 진단 받은 경우가 임신성 당뇨에 비해 태아 및 산모의 예후가 더 좋다. 임신성 당뇨를 경험한 산모가 출산 후 인슐린 저항성이 회복된다 면, 다음 임신시 임신성 당뇨의 위험도는 일반인과 동일하다.

The Pedersen Hypothesis First formulated in the 1920’s. The most reliable concept associated with fetal overgrowth or macrosomia in gestational diabetes. Maternal hyperglycemia results in fetal hyperglycemia and, hence, in hypertrophy of fetal islet tissue with insulin-hypersecretion. This means a greater fetal utilization of glucose. This phenomenon will explain several abnormal structure and changes found in the newborn.

Congenital Malformation in Infants of Woman with Overt DM Pregnancy Outcomes of Births in Nova Scotia from 1988 to 2000 in Women with and without Pregestational Diabetes Congenital Malformation in Infants of Woman with Overt DM Williams Obstetrics 23rd edition.

Maternal and neonatal outcomes in pregestational DM vs. gestation DM : Diabetes Endocrine Pregnancy Outcome Study in Toronto An International Journal of Medicine: Oxford Journals / Medicine 2001;94:347-356. DEPOSIT study 428 GDM, 196 pre-GDM Prospective study for 5 years

Test yourself! 무월경 7주차, 경질초음파에서 자궁내 태낭이 확인되었다 . 임신의 예 후와 관련된 다음 기술 중 가장 올바른 것은? 모체의 혈중 포도당 농도가 높을 수록 인슐린 분비량이 증가하며, 증가된 인슐린이 태반을 통과하여 태아 기형을 유발한다. 임신중 당뇨을 경험한 모체에서 태어난 아이일수록 소아 비만 및 제 2형 당뇨가 생길 위험도가 일반인에 비해 2배 가량 높다. 임신 전 이미 당뇨를 진단 받은 경우가 임신성 당뇨에 비해 태아 및 산모의 예후가 더 좋다. 임신성 당뇨를 경험한 산모가 출산 후 인슐린 저항성이 회복된다 면, 다음 임신시 임신성 당뇨의 위험도는 일반인과 동일하다.

Test yourself! 무월경 7주차, 경질초음파에서 자궁내 태낭이 확인되었다 . 임신의 예 후와 관련된 다음 기술 중 가장 올바른 것은? 모체의 혈중 포도당 농도가 높을 수록 인슐린 분비량이 증가하며, 증가된 인슐린이 태반을 통과하여 태아 기형을 유발한다. 임신중 당뇨을 경험한 모체에서 태어난 아이일수록 소아 비만 및 제 2형 당뇨가 생길 위험도가 일반인에 비해 2배 가량 높다. 임신 전 이미 당뇨를 진단 받은 경우가 임신성 당뇨에 비해 태아 및 산모의 예후가 더 좋다. 임신성 당뇨를 경험한 산모가 출산 후 인슐린 저항성이 회복된다 면, 다음 임신시 임신성 당뇨의 위험도는 일반인과 동일하다.

Initial Lab findings CBC/DC Chemistry WBC 7630 /μL – Hb 12.4 g/dL – Hct 37.4 % - Plt 269,000 /uL (seg. 58.8 %) Chemistry TB 0.92 mg/dL BUN/Cr 13/0.6 mg/dL Prot/Alb 6.8/4.3 g/dL Na/K 134/3.9 mg/dL ALP/rGT 51/28 U/L Ca/P 8.4/2.0 mg/dL AST/ALT 17/16 U/L Glucose 180 mg/dL Total-chol 132 mg/dL TG 160 mg/dL LDL-chol 65 mg/dL HDL-chol 43 mg/dL Apo A1 105 mg/dL Apo B 67 mg/dL HbA1c 8.2 % Spot urine-microalbumin = 3.4 ug/mg Cr (0 ~ 30 ug/mg Cr)

Funduscopy (2013-03-06) No DM retinopathy.

Trans-vaginal USG No DM retinopathy.

Clinical Course 2011년 2012년 2013년 2011-01-13 1st delivery LMP 2013-01-23 Delivery 직전이 89.7kg 입니다. Delivery 후 퇴원하면서 metformin 처방받아 복용하기 시작했습니다. 2013.03.06 외래 방문 시 부터 candesartan, atorvastatin stop한 상태입니다. 18 30 60 75 84 IU/day Insulin aspart 20 24 28 30 36 40 IU/day Insulin detemir 750 1500 1000 1500 mg metformin Candesartan 8 mg Atorvastatin 10 mg

Final diagnosis Pregnancy Pregestational diabetes (type 2 DM) Hypertension

Test yourself! 환자의 향후 혈당관리 방향에 대해 가장 옳게 기술된 것은? 당화혈색소 8.2%로 혈당 조절이 안 되는 상태이며 고혈당은 태아 와 산모의 예후에 좋지 않으므로 적극적인 혈당 조절을 위해 인슐 린 치료를 고려한다. 기존에 복용하던 metformin은 태아 기형을 일으킬 수 있으므로 산모에게 위험성을 충분히 설명하고 즉각 중단하여야 한다. 비만으로 인한 고위험 산모이므로 체중을 증가시킬 수 있는 인슐 린 보다는 체중을 감소시킬 수 있는 GLP-1 agonist로 대체하는 것이 바람직하다. Insulin detemir (levemir®)는 산모에서의 안정성이 입증되지 않 았으므로, insulin glargine (lantus®)로 변경하여 사용한다.

U.S. Food and Drug Administration Class Compound Label Biguanides Metformin B Sulfonylureas Glimepiride Glipizide Glyburide (Glibenclamide) C Meglitinides Repaglinide TZD Pioglitazone α-glucosidase inhibitor Acarbose Mglitol DDP4 inhibitor Sitagliptin Linagliptin Class Compound Label GLP-1 agonist Exenatide C Insulin Human NPH Human Regular Lispro Aspart Glulisine Glargine Detemir B

Metformin vs Insulin for the treatment of GDM NEJM 2008;358:2003-15.

Help! I need my pills. PIease, I need my pills. What? Forget it.

No, you don't understand. I need them. They're for my baby. They're Metformin, to prevent a miscarriage. Please.

Test yourself! 환자의 향후 혈당관리 방향에 대해 가장 옳게 기술된 것은? 당화혈색소 8.2%로 혈당 조절이 안 되는 상태이며 고혈당은 태아 와 산모의 예후에 좋지 않으므로 적극적인 혈당 조절을 위해 인슐 린 치료를 고려한다. 기존에 복용하던 metformin은 태아 기형을 일으킬 수 있으므로 산모에게 위험성을 충분히 설명하고 즉각 중단하여야 한다. 비만으로 인한 고위험 산모이므로 체중을 증가시킬 수 있는 인슐 린 보다는 체중을 감소시킬 수 있는 GLP-1 agonist로 대체하는 것이 바람직하다. Insulin detemir (levemir®)는 산모에서의 안정성이 입증되지 않 았으므로, insulin glargine (lantus®)로 변경하여 사용한다.

Test yourself! 환자의 향후 혈당관리 방향에 대해 가장 옳게 기술된 것은? 당화혈색소 8.2%로 혈당 조절이 안 되는 상태이며 고혈당은 태아 와 산모의 예후에 좋지 않으므로 적극적인 혈당 조절을 위해 인슐 린 치료를 고려한다. 기존에 복용하던 metformin은 태아 기형을 일으킬 수 있으므로 산모에게 위험성을 충분히 설명하고 즉각 중단하여야 한다. 비만으로 인한 고위험 산모이므로 체중을 증가시킬 수 있는 인슐 린 보다는 체중을 감소시킬 수 있는 GLP-1 agonist로 대체하는 것이 바람직하다. Insulin detemir (levemir®)는 산모에서의 안정성이 입증되지 않 았으므로, insulin glargine (lantus®)로 변경하여 사용한다.