Update in Diffuse Parenchymal Lung Disease 2008 Juergen Behr1 and Victor J. Thannickal2 1Division of Pulmonary Diseases, Department of Internal Medicine, University of Munich, Munich, Germany; 2Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan Am J Respir Crit Care Med Vol 179. pp 439–444, 2009 R3 임효석

Introduction 1. DPLDs (Diffuse parenchymal lung disease) 중 IIPs (Idiopathic interstitial pneumonias) 는 2002년 ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification에 의하여 정의되어 있으 나 아직도 논란의 여지가 있다. 2. 예를 들면, IPF(UIP) 와 NSIP는 구별되는 조직병리 패턴을 갖고 있으며, idiopathic NSIP 는 치료에 대한 반응 및 예후가 좋은 것으로 되어있으나 HRCT상 NSIP로 진단된 환자를 추적 관찰 (34~155개월) 한 결과 나중에 임상적, 영상의학적, 병리적 양상이 UIP/IPF 로 바뀌었다. 그러나 현재까지 NSIP 환자가 추후 IPF 로 진행하는지 확인할 수 있는 진단적 tool은 없다. 3. 영상학적으로 Hypersensitivity pneumonitis와 IPF/NSIP 와의 진단적 혼동도 종종 야기된다. 4. Clinician, Radiologist, Pathologist 의 종합적인 접근이 진단의 정확성을 올리는 gold standard이다.

Epidemiology IPF 환자의 Highest motality rates에 관여하는 인자 Male White Age (Older than 85 years) Association with occupation Wood buildings and mobile homes Metal mining Fabricated structural metal products ★ Smoking : Potential risk factor for the lung fibrosis.

Prognosis and Prediction of outcomes Active smoker with IPF : improved survival ?  Antoniou et al : healthy-smoker effect 로 bias를 설명. BAL 1. 20% 이상의 lymphocytosis : better response to anti- inflammatory therapy and improved survival. 2. 3% 미만의 neutrophil : favorable outcome baseline BAL fluid neutrophil 이 두 배 증가할 때마다 진단 후 1년 사망률은 30% 씩 증가함. 42명의 IPF autopsy Respiratory failure 로 사망한 자는 64%. 42명 중 29% 는 acute exacerbation 으로 사망 Pulmonary HTN 은 45% 의 환자에서 발견되었으나 직접적으로 사망과 연관된 경우는 2 case 였으며, pulmonary embolism 은 1 case 도 없었음.

Pulmonary hypertension in DPLDs N-terminal Pro BNP 의 상승, DLco 의 감소 : DPLD 환자에서 Pulmonary HTN이 동반되었음을 예측 Standard lung function measurement : IPF 에서 PH 가 있는지 확인하는 선별 검사가 될 수 있다. ( 양성 예측율 : 51%. 음성 예측율 : 96%)  IPF 에서 PH 가 동반되었을 가능성이 낮은 환자들에게 PH가 동반되지 않았음을 확인하는데 도움이 된다. IPF 에서 Cardiovascular disease 의 위험율이 증가한다. Diastolic Lt. ventricular dysfunction의 발생은 IPF 환자에게 Pulmonary HTN의 발생을 25% 더 증가시킨다고 보고 된다.

Fibrosing lung disease :Treatment aspects and Acute exacerbation BUILD-1 (Bosentan Use in Interstital Lung Disease) trial Bosentan : PAH 의 치료로 입증된 dual endothelin receptor A and B antagonist Bosentan or placebo for 1 year 1:1 randomized fasion.  Primary end-point : 6-minute walking – 두 군 간의 차이 없음.  Secondary end-point : time to disease progression, acute decompensation, death, dyspnea and QOL parameter 는 bosenta을 사용한 group 이 favorable outcomes 를 보임. ♠ 호전시킨 이유는 ? 모름. Etanercept (recombinant soluble tumor necrosis factor(TNF) receptor antagonist) Primary end-point : FVC, DLco, (A-a)DO2 gradient at rest.  변화 없음. Several lung function과 QOL 은 호전

Oral cotrimoxazole 1. Suttle-walking test, lung function measures, dyspnea score 는 호전되는 결과를 보이나 연구의 제한점으로 연구가 더 필요함. ★ Acute exacerbation of IPF - 정의 : IPF 질환의 급속한 진행 및 악화로 infection, Pulmonary embolism, heart failure 등의 다른 원인이 배제된 상태여야 함. - 3~6개 월 이내 사망률 : 60~70% 로 현재 특별히 확립된 치료는 없음.

Fibrosing Lung Disease Associated with Connective Tissue Disaeses. Scleroderma Lung Study Cyclophosphamide 1년 이상 사용 FVC, dyspnea, skin score 가 placebo group 보다 개선. 그렇지만 투약 종료 1년 후에는 이러한 효과가 사라짐. 추가적인 치료 기간이 필요하거나 다른 약(azathioprine) 고려 * Quality-adjusted life year 를 고려했을 때 Scleroderma-associated lung diseasie에 있어 Cyclophosphamide 를 사용해야하는가 다시 검토. “Limited” or “Extensive” disease : Scleroderma-associated lung disease를 HRCT 와 Physiolgy(FVC)를 통하여 확인함으로써 이 질환의 예후와 진행을 예측.  그러나 이것이 HRCT상 보이는 폐섬유화 정도와 질환의 진행과의 관계를 반영하는 것은 아니며 다만 면역억제제 사용의 시작에 있어 risk-benefit ratio를 판단함에 있어 favorable 한 것으로 해석할 수 있겠다. BAL cellularity는 질환의 progression 을 예측하는데에 도움이 되지 않았다.

Pathobiologic concepts Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Disorder of Ineffective regeneration? * Loss of alveolar cell homeostasis 1. Defect in alveolar epithelial cell regeneration (Alveolar epithelial cell 의 apoptosis 증가) 2. Expanded population of activated mesenchymal cell (Mesenchymal cell, 특히 myofibroblast의 apoptosis 에 대한 저항성) Shortened telomere length in alveolar epithelium and peripheral blood leukocytes from IPF patients. (성인 stem/progenitor cell의 telomere length는 조직의 renewal capacity 에 중요) * Endoplasmic reticulum(ER) stress 와 unfolded protein response 1. IPF 의 fibrosis zone 주변의 AT2 cell에서 ER stress와 unfolded protein response를 증명함. 2. Misfolded proteins, viral infection, oxidative stress 에 의해 유발되는 apoptosis의 한 과정 중에 나타남. 3. ER stress에 의하여 AT2의 apoptosis와 mesenchymal cell의 증식이 자극된다. ER Stress 경로는 소포체내 폴딩 안된 단백질(unfolding protein)이 축적되면 이를 해결하기위한 세포 반응과정으로 처음 발견되었다. 또한 ER stress 경로는 다양한 세포성 스트레스에서 세포를 보호하기 위하여 활성화되고, 스트레스가 심하면 손상된 세포를 제거하기 위해 세포사멸을 유도한다.

Recapitulation of Developmental Genetic Programs in Adult Lung Repair/Fibrosis Normal lung development and alveologenesis : Approriate epithelial/endothelial-mesenchymal interaction Wnt gene : ex-vivo에서 epithelial cell 증식과 fibroblast 활성화.  IPF lung에서 Wnt target gene의 overexpression. TGF-b/BMPs : tissue fibrogenesis Gremlin : BMP-4 의 음성 조절자 * BMP-4 는 advanced fibrotic lung disease와 연관 disease severity 와 반비례

Soluble Factors and the Extracellular Matrix TFG-b 1. master regulator of fibrosis in the adult lung 2. tumor-suppressive 와 anti-inflammatory effect  inactive 상태로 분비된 TGF-b가 proteases, reactive oxygen species, integrins (avb6 and avb8) 등에 의한 작용으로 활성화 되 어 adult lung의 tissue repair/remodeling 에 관여한다. 3. avb6에 대한 low dose monoclonal Ab를 radiation 과 bleomycin을 투여한 쥐에게 systemic administration 한 실험에서 염증의 악화 없이 pulmonary fibrosis를 억제됨이 밝혀졌다.  TGF-b의 profibrotic effect와 anti-inflammtory effect를 일으키는 activity 중간 지점이 치료의 한 가지 창으로 고려됨.

Hyaluronic acid 1. ECM 의 glycosaminoglycan component 로 tissue injury 와 repair에 관여함. 2. serum IaI(inter-a-trypsin inhibitor) 와 hyaluronic acid 결합이 bleomycin injury mice 의 angiogenesis 와 pulmonary fibrosis 를 조장함을 밝힘.  또한 인간 IPF 에서 serum IaI 와 hyaluronic의 level 이 DLco의 감소와 연관은 되나 FVC 의 감소와는 연관이 없음을 확인  IaI 와 hyaluronic acid 는 angiogenesis 와 gas exchange 이상과 연관됨을 간접적으로 확인함.

Prostaglandin E2 (PGE2) 1. antifibrotic effects in fibroblasts 2. Huang et al. - IPF 환자에서 PGE2 의 antifibrotic action 에 대한 resitance 를 증명. - Chronic fibrotic disorder 에서 fibroblast function 의 durable alteration 의 획득.