Doxorubicin-eluting Bead TACE F1. 신재령

Conventional TACE Current standard of care for patients presenting with HCC Multinodular Relatively preserved liver function Absence of cancer-related symptoms No evidence of vascular invasion or extrahepatic spread Intermediate-stage according to the Barcelona Clinic Liver Cancer staging (BCLC stage B) High rates of tumor recurrence Inconsistency in the technique and treatment schedules 센터마다 다양한 항암제(doxorubicin, cisplatin), embolic agents(gelfoam+ivalon, coils), dose, schedule등이 다르다

DC bead TACE Conventional TACE : Lipiodol + Doxorubicin , embolic agents (gelfoam) DC bead : Non-resorbable, polyvinyl-alcoholic hydrophilic microspheres Embolic drug-eluting bead capable of loading and releasing chemotherapeutic agents Doxorubicin, irinotecan Conventional TACE와 비슷한 efficacy Tolerability 향상 Liver toxicity 감소 현재 사용되는 간동맥화학색전술(TACE)은 Lipiodol에 Doxorubicin 항암제를 혼합하여 간암에 공급되는 동맥에 주입을 한 뒤 Gelform으로 혈관을 막아 종양의 괴사를 일으키거나 사이즈를 줄이는 방법입니다. (정확한 정의는 아니고 제가 아는 것을 풀어 쓴 것 입니다.)   본 동영상에 나오는 것은 TACE의 일종인데 Lipiodol 과 Gelform을 사용하지 않고 DC bead라는 제품에 Doxorubicin을 결합시켜 동맥에 주입을 하고 자체로서 혈관을 막는 것입니다. Doxorubicin은 혈관으로 주입되기전에는 bead와 결합 하여 있다가 서서히 종양으로 방출이 되는 방법 입니다. 기존 간동맥색전술은 항암제의 부작용을 우려해 독소루비신의 1회 투여량이 50㎎ 이하로 제한되는 반면 DC비드는 간암 부위에만 선택적으로 약물이 투여되므로 용량을 150㎎까지 늘릴 수 있다. 이에 따라 독소루비신의 전신 혈중농도는 매우 낮게, 종양 내 농도는 매우 높게 유지돼 전신적인 항암제 독성은 최소화되고 항암제의 효과는 극대화될 수 있다.

DC bead TACE

DC bead TACE

PRECISION V study International, multicenter, prospective, randomized, single-blind, phase II study (5개나라 19개 센터, 총 201명 분석) DC bead group (93명) : 4 ml DC Bead (1 vial of 300–500 μm first, followed by 1 vial of 500–700 μm) loaded with doxorubicin (150 mg per procedure) Conventional TACE group (108명) 양 치료군 모두 2달 간격으로 치료받았고 최대 3번까지 받음. 6개월까지 f/u, bilobar인 경우 complication없으면 3주 내에 다른 lobe을 치료 Progressive disease, severe systemic toxicity보이는 경우 치료 중단 Baseline, 1, 3, 6개월에 MR로 response 측정 19 centers in five countries (France, Germany, Switzerland, Austria, and Greece) between 25 November 2005 and 27 June 2007

PRECISION V study Complete response + Parcial response + Stable disease Complete response + Parcial response

PRECISION V study CR+PR CR+PR +SD

PRECISION V study Serious event: Death, Life-threatening, disability, extending inpatient hospitalization

PRECISION V study 41% 50%

DC bead TACE Conventional TACE에 비해 consistency, repeatability가 좋다 Tolerability의 향상 Liver toxicity 감소 Doxorubicin관련 부작용 감소 alopecia, marrow suppression, mucositis, skin discoloration Child B, ECOG 1, bilobar disease, recurrent disease를 보이는 경우에 cTACE보다 통계학적으로 의미있게 DC bead TACE 반응 이 높다

DC beads Patient selection Child-Pugh A~B, BCLC intermediate stage B ECOG 0~1 Tumor burden < 50% of the whole liver Caution should be used in tumors that are greater than 15 cm or 33% of the liver Product selection Bead size Doxorubicin dose and bead volume 150mg doxorubicin per procedure in 4 ml beads (37.5mg/ml) Standard procedure : 100-300㎛ Individual patient, tumor characteristics, AV shunt 약물 방출성 미세구의 크기는 100-300, 300-500, 500-700, 700-900 μm의 4종류로 구분되어 있으며, 일반적으로 100-300 μm 크기의 미세구를 사용을 권장하며, 이는 작은 입자일수록 종양 깊숙이 또는 종양의 변연의 근위부에 전달되어 고농도 약물 전달 및 측부순 환혈관의 발달을 최대한 억제하고 종양의 확실한 괴사 를 유도 하기에 적합하고 미세구의 크기가 클수록 치료 관련된 부작용이 증가하기 때문이다. 그러나 환자마다 의 차이, 종양의 특징 특히 AV shunt 유무 등이 치료의 안전성과 크기를 결정할 때 고려되어야 하겠다. 일례로 유의한 AP 또는 hepatic venous shunt의 경우, 미세구를 주입하기 전에 젤폼(gelform)으로 shunt를 색전하고 나서 큰 사이즈의 미세구를 사용하는 것으로 한다.

Loaded DC beads should be mixed with a non-ionic contrast medium. Technique selection Loaded DC beads should be mixed with a non-ionic contrast medium. 적어도 DC beads 1 ml당 5~10 ml의 non-ionic contrast Within the Milan criteria : 50-75mg doxorubicine loaded into one vial containing 2 ml of DC beads (loading dose, 25-37.5mg doxorubicin/mL of beads) Beyond the Milan criteria : ~150 mg doxorubicin loaded into 2 vials of DC beads Huge or bilobar tumor  separate sessions ~4 weeks apart

Clinical or functional deterioration Response assessment mRECIST criteria, contrast-enhanced CT or MRI 2~4 weeks after initial treatment Treatment schedule 4~8 weeks No evidence of residual viable disease : imaging follow-up should be scheduled every 2 to 3 months TACE discontinuation Failure to achieve an objective response in the targeted tumor after at least two treatments Clinical or functional deterioration Development of a contraindication to TACE therapy Cumulative dose of doxorubicin (450 mg/m2) Injection of DEB should be continued until near stasis is observed in the artery directly feeding the tumor (i.e., the contrast column should clear within 2 to 5 heartbeats). At that point, injection must be stopped regardless of the amount of beads that have been actually administered, to avoid reflux of embolic material. If the “near stasis” end point is not obtained after injection of the scheduled volume of loaded beads, two different options are possible. One option is to inject additional unloaded beads until the embolization end point has been reached. Another option is not to inject additional unloaded beads and to schedule the patient for a repeat course of treatment as needed after imaging follow-up. There are no sufficient data to mandate one strategy over the other

Findings at follow-up CT after TACE-DC-beads

Conventional TACE

DC bead TACE

: PVT (23.9%), Metastasis (13.2%), Meta+PVT (9.9%), sorafenib 복용자 포함 121명 BCLC C stage의 HCC : PVT (23.9%), Metastasis (13.2%), Meta+PVT (9.9%), sorafenib 복용자 포함 121명 환자에서 281건의 debTACE 시행함. (평균 2.33 회) Overall median survival : 13.5 months Child class가 좋고, 병기가 낮을수록 (BCLC early-intermediate) survival 향상 Advanced라도 class A면 aggressive locoregional Tx (debTACE) 시행고려 한 개 센터, retrospective analysis 2006-2010, 204명→121명이 BCLC C stage의 HCC : PVT (23.9%), metastasis (13.2%), meta+PVT (9.9%), sorafenib 복용자도 포함. 단, 이전에 bland embolization을 받았던 환자들은 분석에서 제외함. --> 121명 환자에서 281건의 debTACE 시행함. (평균 2.33 회) 치료 후 영상검사 4주 후에 시행. AEs의 대부분이 grade I, II 정도의 복통, nausea, vomitting 정도였고 grade III경우는 1.06% (femoral a. pseudoaneurysm, bradycarida) --> overall median survival : 13.5 months tumor size가 8cm이상으로 크거나 serum AFP이 400이상으로 높았던 경우 poor survival을 보였음. child class가 좋고, 병기가 낮을수록 (BCLC early-intermediate) survival이 좀더 나은듯... 따라서 advanced라도 class A면 aggressive locoregional Tx(debTACE) 시행고려. J Vasc Interv Radiol 2013; 24:307–315

337402 Prospective, multicenter, open, non-controlled repear-treatment registry 독일, 2007-2010. 176명 (vascular invasion없고, BCLC A/B, 이전에 TAE 과거력 없는자를 inclusion)  치료 후 2개월뒤 CT로 f/u, 2년 f/u, primary end point : 12-month response rate & overall survival -병변이 4개 이하 : 100-300/300-500 or 500-700의 DEBDOX 사용 (beads 2종류, doxorubicin loading 최소 100mg-최대 150mg), 4-8주 간격, 합병증생기면 휴지..매 3개월마다 CT 찍어서 반응보아 2~3 cycle 추가여부 정함. -bilobar dis. : 최소 4번의 치료 계획. 2개 beads 각 치료당 100-150mg, 각 lobe당 적어도 2번의 치료가 될 수 있도록 매 3-4주마다 시행(처음에 Rt. Lobe 치료했으면 3주 후 lt. lobe, 이후 3주 후에는 다시 Rt. Lobe 이런식으로,,). 3개월마다 CT로 추적관찰. 176명중 42명이 multinodular dis(>10 lesions)로 68회 치료 받음. 134명이 non-multinodular group으로 219회 치료 받음. There were no statistically significant differences between the multinodular and non-multinodular disease group in terms of response rates. At a median follow up of 12 months, overall survival for the diffuse disease group was 7.6 months for the multinodular group compared to 15 months for the non-multinodular group (p = 0.08).  More medically fragile하고, multinodular diseas를 갖지만 그렇지않은 환자와 비교하여 complication rate도 유사하고, overall response rate도 유사. Onkologie 2012;35:184–188

DC bead TACE 보험기준 2014년 6월 1일부로 급여 전환 연령제한 없음 Child-pugh B 비급여 사용불가