호흡기 약물학 경희대학교 동서신의학병원 호흡기내과 최 천 웅

호흡기약물의 종류 기관지확장제 염증조절제 기타 약물 점액조절제 Respiratory stimulants 2-agonists Methylxanthines Anticholinergics 염증조절제 Glucocorticosteroids Cromones Leukotriene modifiers 기타 약물 Antihistamines Decongestants Antiallergic agents 점액조절제 거담제 점액용해제 Respiratory stimulants Doxapram Almitrine Naloxone

천식 치료제의 종류 1. 교감신경 자극제 : 2-agonists 2. 부교감신경 차단제 : Ipratropium, Tiotropium 3. Methylxanthine 계 : Theophillne 4. Mast cell stabilizer : Cromolyn sodium 5. 항염증제 1) 부신피질 호르몬 2) Leukotrien 길항제 : Pranlulast (Onon) Montelukast (Singulair) Zafirlukast (Accolate) 3) 5-lipooxygenase inhibitor : Zileuton

증상완화제 (Reliever Medications) Rapid-acting inhaled 2-agonists Systemic glucocorticosteroids Anticholinergics Methylxanthines Short-acting oral 2-agonists

질병조절제 (Controller Medications) Inhaled glucocorticosteroids Systemic glucocorticosteroids Cromones Methylxanthines Long-acting inhaled 2-agonists Long-acting oral 2-agonists Leukotriene modifiers

대부분 천식 환자는 두 종류의 약제가 필요 두 종류의 약제 증상완화제 – 기관지 확장제 1. 흡입제 – 베로텍, 벤토린, 아트로벤트, 살메테롤 2. 경구제 – 베로텍, 멥틴, 밤벡, 테오필린 예방약제 1. 항염증제 1) 스테로이드 – 풀미코트, 프릭소타이드 2) 항 류코트리엔 (경구용) – 싱귤레어, 오논 3) 크로몰린 2. 혼합제 – 세레타이드, 심비코트

빠르게 증상을 완화 시켜주는 기관지 확장제-파란색 증상완화제 빠르게 증상을 완화 시켜주는 기관지 확장제-파란색  증상이 심할 때만 사용 벤토린 브리카닐 아트로벤트

오랜 시간 기관지 확장을 유지하여 증상을 조절하는 기관지 확장제 질병조절제-조절약물 오랜 시간 기관지 확장을 유지하여 증상을 조절하는 기관지 확장제  매일 정기적으로 사용 세레벤트(Diskus, MDI) 옥시스 테오필린 아미노필린

기도 과민성을 감소시켜 천식발작을 예방해 주는 항염증제, 항알레르기제 질병조절제-예방약물 기도 과민성을 감소시켜 천식발작을 예방해 주는 항염증제, 항알레르기제  매일 정기적으로 사용 후릭소타이드(Diskus, MDI) 아즈마코트 풀미코트(Turbuhaler, MDI) 오논 싱귤레어 인탈 틸레이드

베타 수용체 항진제 작용기전 2-수용체에 작용 : 기관지, 혈관, 자궁, 사진근육에 분포 계속적으로 사용시 수용체 단백질의 감수성 저하로 내성 효과 기도 평활근 이완 비만세포, 호산구, 대식세포 등으로부터 매게체 유리방지 점막하 분비선으로 부터 점액의 분비 증가 점막섬모 청소율의 향상 기도부종의 억제 콜린성 신경전도 억제 기도과민성의 감소

베타 수용체 항진제 속효성 베타 항진제 신속한 기관지 확장 작용 급성 증상 시 우선 사용 장기간 사용 시 약효 감소 및 심한 천식 인지 불가 손 떨림, 가슴 두근거림의 부작용 지속성 베타 항진제 지속시간이 12시간, 1일 2회 사용 급성 증상 시 사용 금지 야간천식, 운동유발 천식에 예방 효과 중등도 이상에서 스테로이드와 혼합제로 사용

부교감신경 차단제 부교감신경 차단 기관지확장 효과가 약하며 효과 발현이 늦다 경우에 따라 악화 가능 발작 시 일차약제로는 사용 안함 베타 항진제를 사용할 수 없거나 COPD 동반 노인 부작용이 거의 없음 녹내장 환자에서 눈에 들어가지 않게 주의 전립선비대 환자에 사용 시 주의

항콜린성 기관지확장제 무스카린 수용체를 길항 콜린성 신경 종말의 신경전달 물질인 아세틸콜린 분비를 억제 이상적인 항콜린성 기관지확장제 : High affinity for M1 and M3 receptors No or low M2 receptor affinity 지속형 항콜린제 - tiotropium Kinetic selectivity for M1 and M3 receptors Prolonged binding relative to binding at M2 receptors

Muscarinic Receptor Subtypes in Airways Pre-ganglionic nerve Nicotinic receptors (+) M1 receptors (+) Parasympathetic ganglion Post-ganglionic nerve M2 receptors (–) M3 receptors (+) ACh Airway smooth muscle Barnes PJ. Eur Respir Rev 1996

흡입 항콜린제의 특징 Atropine Ipratropium, tiotropium Easily absorbed (GI) Pass blood brain barrier Inhibit mucus secretion Inhibit mucociliary transport Block nicotinic receptor Frequent systemic side reaction (heart, bladder, eye, dry mouth and nose) Not easily absorbed Not pass blood brain barrier Inhibit mucus secretion Not inhibit mucociliary transport Not block nicotinic receptor No significant systemic side reaction : dry mouth

Theophylline 작용기전 Phosphodiesterase의 억제 Adenosine 수용체의 길항제 catecholamine 분비를 자극 면역조절 효과 칼슘이온 분비를 억제

Theophylline 투여량 조절 용량 증가 용량 감소 치료농도는 5~15 ug/ml 약제 약제 (rifampicine, phenobarbital) 흡연 식이 (고단백, 저칼로리) 소아 용량 감소 약제 (cimetidine, EM, ciprofloxacin, allopurinol, zileuton) 간질환 울혈성 심부전증 식이 (고칼로리) 폐렴 노인

Cromolyn과 Nedocromyl Mast cell stabilizer 흡입제로만 사용이 가능 장점 부작용이 거의 없어 소아에서 일차약으로 운동, 찬공기, 기침아형 천식에 예방효과 스테로이드 요구량 줄이는 효과 주의점 급성 발작에 효과 없다 적어도 4-6주 이상 사용해야 효과

Cellular Effect of Corticosteroids

Efficacy and Safety of Inhaled Corticosteroid (ICS) 1. Dose-response relationship 2. Comparision of different inhaled corticosteroids 3. Early intervention with inhaled corticosteroids 4. Duration of treatment 5. Changes in the use of inhaled corticosteroids - “start high - go low” Safety 1. Systemic side effects 2. Local side effects

Dose-Response Relationships(1)

Dose-Response Relationships(2)

Clinical Comparison of Different Inhaled Steroids Available inhaled steroids: Beclomethasone dipropionate(BDP) Budesonide(BUD: Pulmicort, Pulmicort Turbuhaler) Fluticasone propionate(FP: Flixotide, Flixotide Diskus) Triamcinolone acetonide(TAA: Azmacort) Potency BUD Turbuhaler > BDP pMDI FP > BUD FP pMDI > BUD pMDI FP pMDI, FP Diskhaler > BUD Turbuhaler

Early Intervention with Inhaled Corticosteroids Black bar: Inhaled budesonide early after diagnosis of asthma Gray bar: Inhaled budesonide delayed by 2 years

Safety of Inhaled Steroids 1. Systemic side effects Effect on HPA axis Effect on bone Growth in children Cataract and glaucoma Skin thinning and easy bruising 2. Local side effects Oral candidiasis Dysphonia

Fate of Inhaled Corticosteroid

Long acting 2-agonist Tiotropium bromide Long-acting inhaled 2-agonist ; salmeterol, formoterol Decrease adhesion of bacteria to epithelial cells in the airway – reduce infective exacerbation Bambuterol ; oral, terbutaline Tiotropium bromide Long-acting anticholinergics Very slow dissociation from M1 and M3 muscarinic receptors Once daily, more effective than ipratropium bromide Additive effects with long-acting 2-agonist

Combination inhaler Long-acting beta agonist(LABA) + inhaled corticosteroid(ICS) Seretide (salmeterol + fluticasone) Symbicort (formoterol + budesonide) Short acting beta agonist + ipratropium Combivent

질병조절제-복합약물 조절약과 예방약이 같이 혼합되어 있는 약물 심비코트 세레타이드(100, 250, 500)

Combination therapy : Complementary actions Smooth muscle dysfunction Airway inflammation CS LABA Bronchoconstriction BHR Hyperplasia Inflammatory mediator release Inflammatory cell infiltration/activation Mucosal oedema Cellular proliferation Epithelial damage Basement membrane thickening Symptoms \ exacerbations

Combination therapy : Synergistic actions steroid molecules LABA Cell membrane  - receptor transcription factor Inactive steroid receptor Active steroid-receptor complex Primed steroid receptor (requires less FP for activation) Increased anti-inflammatory activity Increased ß2-receptor synthesis Dimer formation Gene binding DNA strand Barnes PJ 2002

류코트리엔 길항제 Cysteinyl leukotriene 기관지수축유발 기도 과민반응 증가 혈장삼출, 점액 분비 증가 호산구성 염증 유발 임상적응 아스피린 유발성, 운동유발성 천식에 효과 고용량의 흡입스테로이드 요구시 용량을 감소 흡입제에 대한 순응도가 안 좋을 경우

(Epithelial Cell Damage) Cysteinyl Leukotrienes Airway Epithelium Increased Mucus Secretion Decreased Mucus Transport Cationic Proteins (Epithelial Cell Damage) Increased Release of Tachykinins Sensory C Fibres Smooth Muscle Contraction and Proliferation Inflammatory Cells (e.g. Mast Cells, Eosinophils) Blood Vessel Edema Potential Sites and Effects of Cysteinyl Leukotrienes Relevant to a Pathophysiological Role in Asthma Adapted from Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995

Biochemical Pathways of the Formation and Action of the Leukotrienes

Drugs that act on the 5-lipoxygenase pathway Drug class and name Trade name Recommended oral dose Other information Leukotriene-receptor antagonist Montelukast Singulair 10 mg each night in Pediatric dose is a adults; 5 mg each night chewable tablet in children (6-12yr) Pranlukast Onon, Ultair 225 mg twice daily Zafirlukast Accolate 20 mg twice daily Take 1 hr before or 2 hr after eating 5-Lipoxygenase inhibitor Zileuton Zyflo 600 mg 4 times daily Measure serum alanine aminotransferase before treatment, every month for 3 months, and periodically thereafter

Combination therapy for COPD Short acting 2-agonist Theophylline Ipratropium bromide Short-acting 2-agonist + theophylline Short-acting 2-agonist + ipratropium Inhaled corticosteroid (ICS) Long-acting 2-agonist (LABA) Long-acting anticholinergics (Tiotropium) Long-acting 2-agonist + ICS

흡입장치의 종류 1. Metered dose inhaler (MDI) 2. Dry powder inhaler (DPI) - spinhaler, rotahaler, diskhaler, tubuhaler, diskus 3. Nebulizer - jet, ultrasonic

MDI

DPI

Nebulizer

기도질환에 금기약제 1. 진정제 2. 베타차단제 3. 아스피린(사이클로옥시게나아제 억제제) 4. 안지오텐신 전환효소 억제제 5. 국소마취제