항생제 투여의 원칙 2011.07.29 감염내과 윤나라

항생제 발견 연도 및 출처 항생제 연도 출처 penicillin 1928 Penicillium notatum streptomycin 1944 Streptomyces griseus chlroramphenicol 1947 Streptomyces venezuelae cephalosporin 1948 Cephalosporium erythromycin 1952 Streptomyces erythreus amphotericin B 1956 Streptomyces nodosus vancomycin 1956 Streptomyces orientalis gentamicin 1963 Micromonospora purpurea

적절한 항생제 처방의 중요성

음 뭘쓰지? 그래 제일 만만한 ceftriaxone을 쓰자 앗 환자가 열이 나네? 항생제부터 쓰자 음 뭘쓰지? 그래 제일 만만한 ceftriaxone을 쓰자

선생님~ 그 환자 항생제 들어갔어도 열이나요~어떻게 할까요?

앗 그래? 어떡하지? 그럼 더 센 imipenem으로 바꿔!!

선생님~imipenem까지 쓰는데도 열이 나네요~어떻게 하죠? 뭐라고? 그럼 감염내과에 컨설트를 해야지~~

발열 = 감염

발열의 원인 미생물 감염 종양 류마티스 질환 Deep vein thrombosis Pulmonary embolism Drug fever Hypothalamic dysfunction Adrenal insufficiency Hyperthyroidism Cerebrovascular accident Myocardial infarction Crohn’s disease Aortic dissection Gout Hematoma

항생제를 지금 투여할 것인가? 22세 여자 AML 로 induction chemoTx. 하루전부터 39도의 발열 WBC 500, ANC 60 신체검진에서 특별한 감염병소는 관찰되지 않음

항생제를 지금 투여할 것인가? 42세 남자 Mitral Regurgitation 외래경과 관찰 중 6주전부터 발열, 오한, 피로감 3일전 일차병원 방문, 항생제 투여 증상 호전 없어 응급실 방문

항생제 투여가 급한 경우 호중구 감소를 동반한 환자에서 발생한 발열 혈압, 호흡수, 맥박이 불안정한 환자 의식이 저하된 환자 소변량이 감소하고 있는 환자

항생제 투여 특이치료 원인미생물이 밝혀진 상태에서 항생제를 치료목적으로 투여 경험치료(empirical treatment, 예상치료) 원인미생물이 밝혀지지 않은 상태에서 항생제를 치료 목적으로 투여 예방적 항생제 투여 항생제를 투여하는 의사는 반드시 정당한 이유를 설명할 수 있어야한다!!

Microbiologic Diagnosis 항생제를 선택할 때 고려할 점은? 항생제를 투여할 것인가? 감염병 진단의 3요소 Etiologic diagnosis 원인 미생물이 무엇인가? Microbiologic Diagnosis Site of Infection 감염부위가 어디어디인가? Anatomical Diagnosis 숙주의 특성 왜 이런 감염병이 생겼는가? Host Factor

Microbiologic Diagnosis 45세 남자 HIV 감염, F/U loss 3주전 시작한 발열 기침, 호흡곤란 45세 남자 기저질환 없음 4일전 시작한 발열 진한 객담, 흉통

Anatomical Diagnosis Site of Infection Meningitis Bacteriologic statistics를 적용할 수 있음 치료기간을 결정 항생제 종류 결정 항생제 용량 결정 Meningitis 뇌척수액 투과가 잘 되는 항균제를 선택해야 함 1st generation cephalosporin, aminoglycoside

Anatomical Diagnosis 항생제 투과가 어려운 부위 고용량의 항생제투여가 필요한 감염병 Infective endocarditis Osteomyelitis CNS infection: Meningitis, Brain abscess Enterococcal endocarditis ampicillin 2 gram every 4 hour gentamicin 1mg/kg every 8 hour

Host Factor 감염병이 발생한 이유가 무엇인가를 추정 Predisposing factor 동반한 질병 Gallstone: cholecystitis 수술로 인한 해부/생리학적 변화 Ileal conduit: urinary tract infection Biliary-jejual anastomosis: biliary tree infection 면역기능의 저하 Neutropenia HIV infection

Host Factor 항생제 과민반응의 병력에 대한 문진 나이 신기능 및 간기능 임신여부 fluoroquinolone ß-lactam antibiotics로 인한 anaphylaxis의 병력 나이 fluoroquinolone 신기능 및 간기능 임신여부 metronidazole, tetracycline, doxycycline, fluoroquinolone, aminoglycoside

항생제 선정 원칙 principle of selection 1) effective & specific 2) single 3) narrow spectrum 4) low side effect

항생제 선택할 때 고려할 점 64세 여자 Diabetes mellitus 3일전부터 febrile sensation, dysuria, frequency P/E : CVA tenderness on Lt.flank 해부학적 진단은? Urine & blood culture 시행 미생물학적 진단은? E. coli susceptible to ceftriaxone, aminoglycoside, ciprofloxacin, meropenem Resistant to cefazolin, aztreonam

항생제 선택할 때 고려할 점  입원 다음날 drowsy mentation 발생 64세 여자 Diabetes mellitus 5일전부터 febrile sensation, dysuria, frequency P/E : CVA tenderness on Lt.flank Urine & blood culture 시행  입원 다음날 drowsy mentation 발생 Brain MRI 에서 multiple septic emboli 관찰됨 해부학적 진단은? 투여할 항생제는? E. coli susceptible to ceftriaxone, aminoglycoside, ciprofloxacin, meropenem Resistant to cefazolin, aztreonam

항생제 선택할 때 고려할 점 Spectrum: Broad vs Narrow ? 39세 남자 등산 다녀온 후 발생한 우측 발의 발적 혈액배양 시행 후 cefazolin 투여 혈액배양 검사 결과 적절한 항균제는? Group G ß-hemolytic streptococcus susceptible to penicillin, ampicillin, cefazolin, cefotaxime, vancomycin, linezolid, clindamycin

항생제 선택할 때 고려할 점 Spectrum: Broad vs Narrow ? 39세 남자 AML로 induction chemotherapy Day 9에 39℃ 발열 ANC 100/uL 혈액배양 후 piperacillin + tobramycin 시작 혈액배양 검사결과 항균제를 penicillin G 단독으로 변경? viridans streptococcus susceptible to penicillin, ampicillin, cefazolin, cefotaxime, vancomycin, linezolid, clindamycin

항생제 투여기간의 결정 S. aureus bacteremia Metastatic infection의 증거가 없고 항균제 투여 후 3일 내에 해열 항균제 투여 후 혈액배양 바로 음전

항생제 투여기간의 결정 Pneumocystis jirovecii pneumonia HIV infected patients: 3주 치료 추천 Non-HIV infected patients: 2주 치료 추천

반응이 없을 때 고려할 점은? 감염병이 아니다 감염병은 맞는데 원인 미생물 추정이 틀렸다 원인미생물 추정은 맞는데 내성균이다 항생제를 적절히 골랐는데 다음의 경우이다 죽은 조직이 있다 농양이 있다 약물농도가 부족하였다(용량부족/약물상호작용) 중복감염이다 약열이다 숙주의 심각한 면역기능저하로 반응 못한다

항생제는 적절하지만 죽은 조직이 있다 사골에 대한 수술치료 농양이 있다 배농 + 항균제

항생제는 적절하지만 약물용량이 부족 P. jirovecii pneumonia 치료에 추천하는 용량 Trimethoprim 5 mg/kg every 6 hour

항생제는 적절하지만 약물상호작용 ciprofloxacin ciprofloxacin + antacid Clin Pharmacol Ther 53:292, 1993

항생제는 적절하지만 약열이다 임상적으로 호전되었으나 발열 지속 호산구증가와 발진이 동반되면 진단에 도움

항생제의 병합-적응 내성출현의 예방 혼합감염—복강/골반 감염 초기(경험)치료—neutropenia,septic shock 결핵,prosthesis(RFP+quinolone) Pseudomonas(imipenem+AG, fluoroquinolone) 혼합감염—복강/골반 감염 +metronidazole 초기(경험)치료—neutropenia,septic shock (Cefepime, meropenem+AG) 상승효과—see next

상승효과(Synergism) Enterococcal endocarditis Strep. Viridans endocarditis Pen(ampicillin+AG) Strep. Viridans endocarditis Pen+SM S.aureus endocarditis nafcillin+AG, vanco+AG Pseudomonas aeruginosa piperacillin+AG,ticarcillin+AG Cotrimoxazole sulfamethoxazole+trimethoprim AmphoB+5FC Β-lactam+β-lactam Pipercillin/Tazobactam; Ampicillin/sulbactam (or clavulanate) Fosfomycin+ β-lactam

병합요법의 단점 1) 길항작용 2) 비용 3) 중복감염(superinfection) 4) 부작용 Penicillin+TC (for pneumococcal meningitis) Amp+CM+SM Cefoxitin, imipenem+ other β-lactam(carbenicillin): inactivation 2) 비용 3) 중복감염(superinfection) 4) 부작용

작용 기전에 따른 분류 세포벽 합성 억제 핵산 합성 억제 단백 합성 억제 -lactam quinolone glycopeptide quinolone metronidazole rifampicin sulfonamide 단백 합성 억제 인체 세포 – cell wall이 없다. 30S 혹은 50S ribosome에 결합 (인체 세포 40S & 60S) Quinolone – DNA gyrase 억제 Metronidazole – 생성된 free radical이 DNA 손상 Ripampicin – RNA polymerase에 결합 (인체세포에 있는 효소와는 다르다) Sulfa – DNA 합성에 필수적인 folic acid 합성 억제 (사람은 음식에서 섭취) aminoglycoside tetracycline macrolide lincosamide chloramphenicol

항생제의 계열별 분류 penicillin ampicillin, methicillin, piperacillin cephalosporin cefazolin, cefuroxime, cefotaxime monobactam aztreonam carbapenem imipenem, meropenem aminoglycoside gentamicin, tobramycin, amikacin macrolide erythromycin, azithromycin, roxithromycin tetracycline doxycycline glycopeptide vancomycin, teicoplanin lincosamide clindamycin, lincomycin quinolone ciprofloxacin, levofloxacin chloramphenicol sulfonamide sulfamethoxazole/trimethoprim rifampicin streptogramin quinupristin/dalfopristin (SynercidR) oxazolidinone linezolid (ZyvoxR)

페니실린 penicillin (천연산) penicillinase resistant penicillin penicillin G, penicillin V, benzathine penicillin G penicillinase resistant penicillin methicillin, oxacillin, nafcillin aminopenicillin ampicillin, amoxicillin carboxypenicillin carbenicillin, ticarcillin ureidopenicillin piperacillin 1940년 이후 아직까지도 사용중인 원조 penicillin은 penicillin G 입니다. 여기에 화학적인 modification을 가하여 경구로 흡수가 가능하도록 만든 것이 penicillin V이지만 현재 국내에서는 판매되고 있지 않습니다. Benzathine penicillin G는 저장형 염의 형태로 만든 penicillin으로 근육주사할 경우 penicillin이 서서히 유리되어 길게는 3-4주간 낮은 농도로 혈중 농도를 유지합니다. 매독을 일으키는 Treponema pallidum의 경우 penicillin에 대단히 sensitive하여 아주 낮은 농도에도 듣는데 benzathine penicillin G를 1주 간격으로 근육 주사하면 1주 후에도 여전히 MIC 보다 높은 농도로 penicillin이 유지됩니다. Latent syphilis에서 benzathine penicillin G를 1주 간격으로 근육 주사하는 이유가 이것입니다. 한편 페니실린이 개발되고 얼마되지 않아 세균이 페니실린에 저항을 갖게 되었는데 주된 기전은 페니실린을 분해하는 효소인 penicillinase를 생성하는 것이었습니다. 따라서 이 penicillinase에 분해되지 않는 페니실린이 필요하게 되었는데 이것이 methicillin, oxacillin, nafcillin입니다. 물론 세균은 methicillin에도 내성을 갖게 되었고 대표적인 것이 MRSA입니다. Ampicillin이나 amoxicillin은 G(-) 세균으로 항균력을 넓힌 aminopenicillin 계열이고 G(-)에 대한 더 넓은 항균력을 갖고 특히 Pseudomonas에 듣는 페니실린으로 carbenicillin, ticarcillin, piperacillin 등이 개발되었습니다.

세팔로스포린 1세대 2세대 3세대 4세대 cephalothin, cefazolin, cephalexin, cephradine cefuroxime, cefaclor, cefotiam, cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, cefbuperazone 3세대 cefotaxime, ceftriaxone, cefixime, flomoxef ceftazidime, cefoperazone, cefpiramide 4세대 cefepime, cefpirome G(+) G(-) G(+) G(-) G(+) G(-) 다음으로 세팔로스포린을 살펴보겠습니다. 각 세대별로 항균 범위가 차이가 있는데 대략 보면 1세대는 주로 G(+)에 잘 듣고 G(-)는 약합니다. 2세대 세팔로스포린은 G(+) 항균력은 유지하면서 G(-)까지 항균력을 넓힌 것이고 3세대는 주로 G(-)를 target으로 하며 상대적으로 1세대에 비해 G(+) 항균력이 낮습니다. 이것을 보완하여 G(+) 항균력을 넓힌 것이 최근에 개발된 4세대 cephalosproin입니다. 임상에서 흔히 사용하는 종류를 열거하면 1세대는 cephalothin, cefazolin, cephalexin, cephradine 2세대는 cefuroxime, cefaclor, cefotiam, ceftezole, cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, cefbuperazone 등이 있고 3세대는 cefotaxime, ceftriaxone, cefixime, flomoxef, ceftazidime, cefoperazone, cefpiramide 등이 있습니다. Flomoxef 는 Flumarin이라는 상품명으로 나와 있는데 엄밀히 말하면 cephalosporin은 아니지만 항균력과 부작용에서 cefotaxime과 동일하게 생각하시면 되겠습니다. 4세대는 cefepime, cefpirome 등이 있고 항균력에 있어서는 ceftazidime과 cefazolin을 합친 것과 비슷한 광범위 항균제입니다. G(+) G(-)

Beta-lactamase inhibitor 종류 : clavulanic acid, sulbactam, tazobactam amoxicillin/clavulanic acid (AugmentinR) ampicillin/sulbactam (UnasynR, SulbacillinR) piperacillin/tazobactam (TazocinR) Ticarcillin/clavulanic acid (TioclaR) 작용 -lactamase를 억제 적응증 MSSA, G(-)균, 혐기성 균 감염증 세균이 만들어내는 베타락타메이즈를 억제하는 항균제로 clavulanic acid, sulbactam, tazobactam 등이 있습니다. 임상에서 사용하는 것은 amoxicillin/clavulanic acid (AugmentinR), ampicillin/sulbactam (UnasynR), piperacillin/tazobactam (TazosinR), cefoperazone/sulbactam (SulperazoneR) 등이 있으며 S. aureus, G(-), 혐기성 세균의 -lactamase를 억제하여 항균력을 넓혔습니다. 적응증으로는 MSSA 감염증, G(-) 감염증, 혐기성 세균 감염증 등이 있습니다. Extended spectrum -lactamase를 생성하는 세균 감염에도 사용해 볼 수는 있으나 imipenem만큼 효과를 기대하기는 어렵습니다.

Glycopeptides Vancomycin Teicoplanin 투여 방법 IV IV or IM 단백 결합률 10-55% 90%(loading 필요) 반감기 3-13h 33-48h 중추신경계 1-37% 통과 거의 0% 부작용 red man syndrome 거의 없다. 신독성 비용 58,904(2g)/d 90,784(400mg)/d 적응증 MRSA, PRSP MRSA, PRSP C. difficile C. difficile 글라이코펩타이드제제로는 반코마이신과 테이코플라닌이 있습니다. 그 차이점을 보면 테이코플라닌은 IM 투여가 가능하고 단백결합률이 90%로 매우 높아서 초기 투여 시에 loading이 필요한 점입니다. 또한 반감기가 길어서 하루 1번 투여가 가능하여 외래 치료가 가능하며 반코마이신에서 생기는 red man syndrome 등의 부작용이 없고 Van B type의 VRE 감염증에서 사용할 수 있는 장점이 있습니다. 그러나 BBB를 통과할 수 없어서 중추신경계 감염증에 사용하여서는 안되고 높은 단백 결합률로 인해 초기의 효과적인 치료가 reliable하지 못해 endocarditis, prosthesis related infection, neutropenia에는 가능하면 일차적으로 vancomycin을 투여할 것을 권하고 있습니다.

Aminoglycoside 항균력 G(-)균, 결핵균 적응증 단독 치료 : 요로계 감염 대부분 베타락탐과 함께 투여 : 상승효과 녹농균 : tobramycin, amikacin, gentamicin 결핵 : streptomycin, kanamycin, amikacin 부작용 신독성, 이독성, 신경근 차단 아미노글리코사이드는 aerobic G(-) rod, S. aureus, Mycobacterium에 항균력이 있습니다. UTI 외에는 단독 치료를 하는 경우가 거의 없고 대개 베타락탐과 함께 투여하여 synergistic effect를 기대하게 됩니다. Pseudomonas 감염증에서 tobramycin, amikacin, gentamicin이 효과가 있으며 결핵에서는 streptomycin, kanamycin, amikacin 등이 효과가 있습니다. Netilmicin은 Pseudomanas에 대한 항균력이 비교적 낮습니다만 다른 장내세균에 대해서는 항균력이 다소 높고 이독성이 비교적 낮다는 보고가 있습니다. Isepamicin은 내성균주가 내는 불활성화 효소에 더 안정적이고 독성은 비슷한 정도입니다. Arbekacin은 MRSA에 대한 항균력이 비교적 좋아서 MRSA 감염증에서 고려해 볼 수 있는 약제입니다.

Carbapenem Broad spectrum G(+), G(-),anaerobes Imipenem, Meropenem, Ertapenem 제한적으로 투여해야 !!

경구 항생제의 생체 이용률 아주 높은 것(>80%) 아주 낮은 것 Amoxicillin Cephalexin Ciprofloxacin Metronidazole Clindamycin TMP/SXT Chloramphenicol Doxycycline 아주 낮은 것 Aminoglycoside Monobactam Vancomycin Amphotericin 2, 3 cephalosporin Antipseudomonal PCN imipenem

Case 1 84세 남자 C/C: Fever, drowsy mentation BP 60/40mmHg, HR 120회/min, BT 39 WBC 23000, procalcitonin 5.4 U/A : WBC many 해부학적 진단은?

Case 1 UTI로 진단 -> 경험적 항생제로 ciprofloxacin 투여함 Urine culture -> S. aureus Blood culture -> S. aureus In male, UTI d/t S.aureus ???

Case 2 45세 남자 C/C: Fever, drowsy mentation BP 60/40mmHg, HR 120회/min, BT 39 WBC 23000, procalcitonin 5.4

Thorax CT

Case 2 진단은? - peumonia ?  ceftazidime + levofloxacin 투여 But.. Sputum culture : MSSA Blood culture : MSSA

경청해 주셔서 감사합니다.