우수제조시설 개론-GMP

GMP 관리대상 A. 조직과 인력 관리 B. 건물과 설비 관리 C. 장비관리 D. 원재료 관리 E. 제조 및 공정관리 F. 포장과 라벨 관리 G. 기록과 보고서 관리

E. 제조 및 공정 관리 (Production & Process Controls)

작업서(Written Procedures) 해당 부서에서 작성되고, 확인되고, 승인되어야 한다. 반드시 품질관리 단위부서에서 확인되고 승인되어야 한다. 작업서가 꼭 있어야 한다. 실행된 시점에서 문서화

원재료의 준비 원재료 성분이 포함된 상자에 표시 사항 성분의 측정에 대한 적당한 감시(supervison) 성분명 or item code 수령번호 혹은 관리번호 함량 성분이 사용된 batch, 완제품 이름, 강건성, lot No.등 표시 성분의 측정에 대한 적당한 감시(supervison) Q.C에 의한 성분의 출하 상태 조사. 정확한 양 측정 포장 상태 확인 제 3자에 의한 검증(verification)

수율의 계산(Calculation of Yield) 실제수율 이론적 수율 각각의 공정 단계에서 제 3자에 의한 계산 과정 verification

기기확인(Equipment Identification) 생산 중 사용된 주장비는 생산양을 나타내기 위해 확인되어야 한다. Batch 제조 기록서에 주된 장비와 기록들을 나타내어야 한다.

시료채취와 테스트(Sampling and Testing of Products) 작업서를 따른다 QC에 의해 승인되거나 거부된다 거부된 생산품은 격리 보관한다.

재작업(Reprocessing) 작업서를 따른다 QC의 승인 없이는 재작업은 허가될 수 없다. 재작업 batch를 위한 시스템 작업 단계가 제시되어야 QC의 승인 없이는 재작업은 허가될 수 없다.

검증(Validation) 정의: 이 공정이 미리 결정된 품질기준과 품질특성을 가진 제품을 지속적으로 생산할 수 있는 특별한 공정이라는 것을 확신할 있는 문서화된 증거를 만드는 과정.

Validation 검증의 요소 Validation Report Revalidation 기기 validation Design Qualification(DQ) Installation Qualification(IQ) Operational Qualification(OQ) 공정 validation Performance Qualification(PQ) Validation Report Revalidation

Validation Validation Steps Validation Master Plan Validation Protocol Study Validation Report Writing SOP Step by At least 3 times consecutively Documented plan Easy to follow Conclusion

Validation 가상 media-fill을 통한 주입검증(Filling validation) 양성 대조군 환경 모니터링 주입된 부피 측정 배양 전에 주입된 바이알 Rocking Vial/Stopper 세척, 사멸 and 파이로겐 제거(depyrogenation) 주입검증에 관련된 인력에 대한 검증

Validation 세척검증 세척을 위한 표준작업서 Challenge materials Sampling methods 분석 방법의 민감성 허용한계 Efficiency of recovery

환경 모니터링 (Environmental Monitoring) Microbiological quality 공기 Passive sampling Active sampling 표면 Identification of the recovered microorganisms 배지의 quality Particulate quality

F. Packaging and Labeling Control

재료(Materials) 표준작업서에 따라서 수령  Log in  확인 저장  Sampling  시험  검사  출하 사용 전 시험 라벨을 이용한 저장지역 접근에 대한 관리 용도가 끝난 라벨은 폐기

라벨 발급 엄격한 관리 불일치되는 점은 규명되어야 양이 일치되어야 사용한 것? 발행된 것? 회수된 것 ?

포장과 라벨공정 공정 및 문서화 전에 재료 검사 사용 직전·후에 포장기기 및 라벨기구의 검사 문서의 검사

제품검사(Product Inspection) 정확한 라벨을 위해 제품 공정 중 시험 공정이 끝난 후에는 육안 검사 batch 제조기록서와 관리기록서에 시험결과의 기록

만기일자(Expiration Dating) 제품에는 만기일자를 포함해야 한다. Expiration information for both the reconstituted & unreconstituted products 제조일자의 결정

G. 기록과 보고서Records and Reports

일반적 요구사항 기록 Inspection에 필요(photocopy 등으로) 원본과 카피본 둘 다 보존되어야 batch의 만기일로부터 적어도 1년간은 보존되어야 기록 Inspection에 필요(photocopy 등으로) 원본과 카피본 둘 다 보존되어야 품질 표준을 개선하기 위해 1년에 1번 정도는 Review Microfilm

기기세척과 사용 Log 주된 기기의 기록 한 생산품의 전용 기구의 경우 각종 기기에 log book이 마련되어야 한다 : 유지 각종 기기에 log book이 마련되어야 한다 : Date/ Time/ Product/ Lot # 한 생산품의 전용 기구의 경우 기기 log는 따로 두지 않아도 되지만, 제조 기록서에 기록

성분, 약 포장용기, 뚜껑, 라벨에 대한 기록내용 성분, 함량, 공급사 이름, 공급사의 Lot #, 수령날짜, 수령 Code 시험결과와 결론 목록품 기록 거절된 재료(rejected materials)의 특성

제조관리 지시서(Master Production and Control Records(MPR)) - 각 batch별 균일성을 확인하기 위해 - 내용: 생산품 이름과 강도 성분의 목록 각 성분의 측정량 적당한 상에서의 이론적 양 혹은 측정량 이론적 수율에 대한 언급 완전한 제조와 관리를 위한 지시사항 - 두사람이 각각 날짜와 사인

Batch 제조관리 기록서(Production and Control Records(BPR)) MPR의 정확한 재현 제조, 관리에 관련된 완벽한 정보가 포함되어야 - 날짜 사용된 개별 주된 기기의 확인 각 batch 별 사용된 공정 중 재료 혹은 성분의 확인 - 성분의 질량과 측정량 공정중 과 실험실 관리 결과 사용 전후의 포장과 라벨 구역의 검사 공정의 적당한 상에서의 실제 수율과 이론적 수율의 비교 라벨공정관리기록 - 제품포장용기와 뚜껑에 대한 묘사 - Sampling - 제조자와 확인자의 확인 - GMP 실사결과 고찰 정확한 라벨을 위해 제품검사동안 검사 결과

Product Record Review (GMP Audit) Release and Distribution GMP Audit The QC unit Approval 실패나 일치하지 않는 결과에 대한 설명이 없는 경우 검사되어야 한다 검사 결과 기록 결론과 그에 따른 조치를 포함해야 한다.

Production & Control Records Review (GMP Audit) Auditors Audit의 범위 Audit의 일정 측정기구 평가와 결과 Audit 레포트는 서명되어야 한다. Audit에 대한 조치는 시간 한정을 둔다

실험실 기록(Laboratory Records) 포함될 내용 모든 실험() 에 대한 날짜 개발된 혹은 변형된 방법에 대한 기록 - 실험실 기구의 정기적 보정에 대한 기록 시험시료에 대한 기록 - 원료기원에 대한 확인 - 양 - Lot # - 시료 채택 날짜 - 시료를 수령한 날자 실험방법 측정량 모든 데이터 :그래프, 차트 등 모든 실험에 관련된 계산식 실험한 사람의 서명과 실험 날짜 원래 기록을 확인한 두번째 사람의 서명 실험 결과 () Data from all tests

배포기록(Distribution Records) 포함될 내용……. 제품의 이름과 강도 투약 형태의 묘사 인수자의 이름과 주소 선적 날짜와 양 제품의Lot 혹은 Control 번호

불만처리 파일(Complaint Files) 모든 불만 처리에 관한 표준 절차서 마련되어야 한다 각 불만사항은 기록되고 유지되어야 한다. 만기 후 1년, 혹은 불만 접수 후 1년 후 까지는 유지 기록서 포함내용 제품의 이름과 강도 Lot number 불만 제목 불만의 특성 불만에 대한 대처 검사가 시행되지 않은 경우 기록될 내용 검사가 불필요한 이유 그러한 결정을 내린 책임자명

GMP 운영방식의 변화

GMP의 목표 종합적으로 운영하는 조직이 필수적이다

GMP의 지표 NO 구분 구조설비 측면 조직관리 측면 인위적 과오의 최소화 1 오염, 품질 2 변화 방지 작업실은 작업에 지장이 없는 크기로 제조에 필요한 시설 작업의 종류에 따라 분리, 구획, 구분 제조관리부서와 품질관리부서 독립 표준작업지침서 작성하여 그대로 실시 중요공정은 이중점검 실시 제조사용중인 기계에 품명, 제조번호등을 표시, 기록 정비하여 보관 작업원에 대한 교육 훈련 철저 2 오염, 품질 변화 방지 먼지,분진 공기 오염 방지 시설을 할 것 작업실 전용화, 폐쇄식 기계 사용 등 교차오염 방지 제품과 접촉되는 기계부분은 제품을 변화시키지 않은 재질 작업실 바닥,벽, 천정은 청소(소독)하기 쉽도록할 것 작업실 청소,기계 기구 세척은 표준지침서에 따라 실시 작업원에 대한 위생교육 철저 작업원에 의한 제품오염방지위한 위생관리 철저 작업원 이외의 자의 작업실 출입 제한 3 고도의 품질보증 체계 확립 작업실 및 기계설비를 제조공정의 흐름에 맞게 배치 시험실 크기가 충분하고 필요한 시험시설 구비 제조단위 관리가 가능한 용량의 제조기계 설치 품질관리부서는 제조관리부서와 독립된 권한을 가질것 설비,기계,기구 등 정기적으로 점검,정비 각 공정이 적절하게 validation 제조단위 추적가능하도록 작업 기록 유지 제조공정별 공정검사 실시 보관용 검체를 적당한 조건에서 보존 불만정보 수집하여 제조,품질관리 개선에 활용

4대 기준서 4대 기준서 작성 수행 제품표준서 제조관리기준서 제조위생관리기준서 품질관리기준서 - 기준서 원료, 자재의 입고로부터 완제품으로 출고되기까지 제조, 품질, 위생 관리 등에 대하여 상세하게 규정하여 언제나 일정한 품질의 제품이 제조되도록 작성하고 품질 관리의 방법을 표준화해서 문서화 하는 것 이다. - 표준서 표준이 되는 문서 - SOP (Standard Operating Procedure 표준작업절차서) 작업 표준화를 위한 지시 및 절차를 기록한 승인된 문서 제품, 원자재 및 기타 작업의 실시 절차 제품의 제조관리와 품질관리를 위하여 제품표준서 , 제조 관리기준서, 제조위생관리 기준서 및 품질관리기준서를 작성․비치하도록 함 4대 기준서 작성 수행 제품표준서 제조관리기준서 제조위생관리기준서 품질관리기준서

관리책임자 관리책임자에 의한 운영 제조관리 부서 책임자 • 품질관리 부서 책임자 GMP적용지정업소는 – 제조공정관리 – 제조위생관리 – 보관관리 – 제품표준서 – 제조관리기준서 – 제조위생관리기준서 • 품질관리 부서 책임자 – 원료, 자재 품질관리 – 반제품 품질관리 – 완제품 품질관리 – 품질관리기준서 GMP적용지정업소는 품질관리인을 GMP총괄책임자로 선임하고, 제조관리부서책임자 및 품질관리부서책임자로 구성되는 운영조직을 구성하여야 함

문서관리 모든 문서는 이중점검 되어야 한다. 제조와 관련된 모든 사항은 기록되어야 한다. 품질과 관련된 모든 문서는 QA(QC)에 의해 확인되고 승인되어야 한다. 모든 문서는 사실대로 기록되어야 한다. 문서의 작성, 승인, 관리, 배포, 폐기, 보관, 효력은 문서화된 절차에 따라 통제되어야 한다. 승인된 문서는 그 효력을 발휘하여야 한다.

작업자 모든 작업자는 맡은 업무에 대해 적합하여야 하며 업무 수행에 방해 받지 않아야 한다. 품질관련 업무 작업자는 이중 업무를 수행하여서는 안 된다. 채용, 교육, 평가, 변경, 수행 능력에 대해 문서화된 절차에 따라 통제되어야 한다.

내부 감사 정기적인 내부 감사 체계가 유지되어야 한다. 내부감사에서 지적된 내용은 즉시 품질관련 최고 책임자에게 보고되어야 한다. 내부 감사 결과가 품질에 영향을 미치는지 즉시 평가되고 이전 제품에 대한 평가가 이루어져야 한다. 내부 감사는 엄격하고 적법한 기준과 절차에 따라 수행되어야 하며 이를 통제할 수 있는 문서화된 절차에 따라 수행되어야 한다.

Validation 원료 입고와 출하까지의 모든 공정과 장비 및 품질과 관련된 공정은 validation 되어야 한다. Validation 된 절차는 QA(QC)에 의해 통제되고 관리되어야 한다. Validation 되지 않거나 과정 중에 생산된 제품이 출하되어서는 안 된다. Validation 의 수행, 평가, 승인, 문서화 에 대한 모든 사항을 통제하는 문서화된 절차에 따라 validation 이 수행되어야 한다.

Training 모든 작업자는 교육을 받아야 한다. 모든 작업자는 주기적인 업무 적격성을 평가 받아야 한다. 교육, 평가, 수행 능력에 대해 문서화된 절차에 따라 통제되어야 한다. 교육자, 교육자료, 평가방법에 대한 모든 사항이 사전에 정의되어야 한다.

Organization 업무의 고유성을 보장할 수 있는 조직이 구성되어야 한다. 각 조직은 업무 수행을 할 수 있는 인원으로 구성되어야 한다. 품질 관리 조직은 독립적 업무 수행을 보장하여야 한다. 모든 직원에 대한 직무 기술서가 작성되어야 한다.