CRC추계학술대회 전달교육 - 임상시험관련 기본문서 세브란스병원 임상시험센터 CRC : 신지현

If it is not documented, it didn’t happen!! If it is not written, it does not exist!! 임상시험이 믿을 수 있게 잘 진행이 되었음을 어떻게 알 수 있을까요? 모든 사실을 기록하는 것입니다. 기록되지 않은 것은 증명되지 않기 때문에 아무리 잘 된 임상시험이라도 이를 문서화되지 않으면 이는 믿을 수 있는 결과라고 할 수있습니다. 그렇기 때문에 임상시험을 시작하기 전부터 완료시까지. 임상시험에 관한 모든 부분들이 전부 문서화되어야만 합니다. 즉, 여기에 써 있는 것처럼 문서화 되지 않으면 일어난 것이 아니다, 기록되지 않았다면, 존재하지 않은 것이다! 중요한 문구라 생각합니다.

Contents 임상시험 관련 문서의 종류 문서관리 및 보관 1) 기본문서 (Essential Documents) 2) 근거문서 (Source Documents) 문서관리 및 보관 임상시험 관련 문서 중 기본문서와 근거문서 대해 알아보고 문서관리는 어떻게 해야 하는 지에 대해 알아볼 것입니다.

임상시험 관련 문서 필요성 임상시험을 성공적으로 관리하기 위해, 임상시험의 안전성과 효율성 결과를 분석하고 보고하기 위해, 대상자의 안전, 권리, 안녕을 보호하기 위해, 감사와 실태조사에서 수집된 자료의 정확함을 입증하기 위해 필요. 임상시험 관련문서가 필요한 것은 위와 같습니다.

기본문서 (Essential Document) 기본문서의 정의 기본문서의 기능 기본문서의 준비 및 보존 기본문서의 종류

기본문서의 정의 임상시험의 수행과 그로부터 얻은 자료의 품질에 대한 개별적 또는 전체적 평가가 가능하도록 해 주는 문서(전자문서를 포함한다) <제 30조 제 1항 관련, 별표 4> 기본문서가 임상시험의 수행과 그로부터 얻어진 자료의 품질에 대하여 개별적 또는 전체적 평가가 가능하도록 해주는 문서라 하였는데 수행에 따라 발생하는 모든 문서라 생각하면 됩니다. 대상자의 권리와 안전성 및 윤리를 위한 문서들 IRB 관련문서, 대상자 동의서, 대상자 보상 규약 등이나 연구자와 스폰서와의 계약서, 임상시험 계획서, 증례기록서, 결과지 등 모든 문서들이 전부 기본문서가 되죠. 기본문서를 통해 유효성 등을 평가하기도 하고, 윤리적 측면을 평가하기도 합니다.

기본문서의 기능 시험자/시험기관 및 의뢰자가 기본문서를 적절하게 정리/보존함으로써 임상시험을 성공적으로 관리하는데 도움 임상시험이 타당하게 수행되었고 수집된 자료가 정확함을 확인하기 위해 의뢰자가 독립적으로 실시하는 점검 및 식품의약품안전청장이 실시하는 실태조사의 검토대상이 됨. 자료의 정확성, 완전성 증명 및 연구물질의 판매 승인을 지지

기본문서의 준비 및 보존 임상시험 진행 단계에 따라 임상시험 실시 전, 실시 중, 완료 또는 종료 후로 나누어 맞게 준비되어 함. 임상시험기본문서파일(Trial master file) 기본문서들을 정리, 보존할 수 있는 파일(바인더) 해당 임상시험이 실시되기 이전에 시험자/시험기관 및 의뢰자 측에 준비되어야 함. 기본문서들은 임상시험과 관련된 모든 문서들이기 때문에 IRB와 관련된 부분, 피험자와 관련된 부분, 임상시험약과 관련된 부분, 안전성과 유효성을 위한 검사들을 위한 부분 모든 부분이 해당이 되며 이러한 문서들은 임상시험진행과정에 생성되는 대로 보존을 해야 합니다. 이러한 파일들은 기본문서파일에 보관하도록 하는데요, TMF, SMF, ISF 등 여러 가지로도 불리고 이 파일은 미리 준비가 되어 있어야 합니다.

기본문서 임상시험자 자료집 (Investigator’s Brochure) 정 의 임상시험의약품에 관련된 임상 및 비임상 정보를 정리하여 시험자에게 제공하는 자료집 <제 30조 제 1항 관련, 별표 4> . 시험약의 물리적, 화학적, 약리학적 특성에 관한 최근의 결과가 요약되어 있음. 동일한 버전이 연구자, IRB, KFDA에 제출 개정 - 충분한 자료가 축적 또는 즉각적인 반영이 필요한 경우 임상시험 중에 얻어진 임상시험용 의약품에 관한 최신의 과학적 정보를 적시에 시험자에게 제공하였음을 문서화 하기 위함. 추가정보 - Dear Dr. 서신, IRB 추보, INDSR 제공 약의 모든 정보를 알 수 있는 문서인데요, 내용이 update 된다면 최신 것으로 추가로 보관 해야하며, 만약 약에 대한 새로운 정보가 있다면 대상자들에게 알려 줘야하는 부분이 있습니다.

기본문서 – 기관연구윤리심의위원회(IRB) 관련 문서 심사위원회 이름, 소속 시험번호, 제목 검토문서(검토한 문서명,버전) 검토일/검토 위원 명단 검토 결과 및 위원장 서명 및 직인 IRB 연구진행보고서(지속심의): 시험책임자는 최소 년 1회 이상 시험 진행에 대한 보고를 IRB에 해야 함. IRB 신청서와 승인서는 최신의 것으로 updated 해줘야 합니다.

기본문서 - 실험실 관련 문서 정상범위 수치(normal value) 객관적 평가 기준이 제시되는 모든 검사 현재 사용하고 있는 수치임을 확인하기 위한 시험자 또는 검사실 책임자의 서명이 포함 검사실 인증서(Laboratory Certificate) /정도관리평가 결과 의뢰사 측 지정 Central Lab 사용 시 관련문서 의뢰사가 제공 검체 관련 문서 검체 관리 Logs 검체 운송 Logs 온도기록지 Calibration Logs 또 다른 기본문서로는 실험실 관련 문서가 있는데요, 문서에는 normal range 문서, 검사실 인증서/ 정도관리평가 인증서, 검체관련 문서 등이 있습니다.

기본문서 - 임상시험 의약품 관련 문서 임상시험약, 관련 공급품 취급 및 배달, 운송에 관한 지침 임상시험약 인수증 임상시험약 불출입 기록 처방전(대상자번호, 시험약번호, 날짜, 처방한 시험자 서명) 재고관리기록 온도기록지 및 온도기에 대한 점검 문서 임상시험 의약품 관련 문서도 있습니다. 임상시험약의 인수증, 임상시험약 불출입 기록, 재고관리 기록, 온도 기록지가 있습니다.

기본문서 - 시험자 서명록 이력/경력 문서와 함께 보관 모든 시험참여자의 이름과 직책, 사용하게 될 서명, 구체적인 역할, 참여기간 등이 포함 새로운 시험자가 추가되거나 변경될 경우 그 사항(특히 참여기간)을 반드시 반영하여 변경 모니터링 시 시험자/담당자들의 역할이 서명록에 기록된 대로 진행되고 있는지 점검 연구자들의 역할 과 연구자들이 사용할 서명들을 알 수 있는 문서입니다.

기본문서 대상자 선별(Screening)/등재(Enrollment)기록 선별기록(Screening log) 목적 : 대상자 선별 현황 및 실패 시 사유 파악 작성 : 선별 검사를 했던 모든 대상자 이니셜, 대상자번호와 선별결과(실패, 등재) 실패인 경우 그 사유 등 기록 등재기록과 함께 보관 등재기록(Enrollment log) 목적: 대상자 번호가 피험자의 임상시험 참여 순서에 따라 부여 되었음을 확인 선별기록과 등재기록을 함께 작성하는 경우도 있고 별도로 작성하기도 함. CRC 가 많이 사용하는 문서인데요, 대상자의 추가로 등록될 때 마다 scr n 와 random n를 기록하여 업데이트를 해줘야합니다.

기본문서 대상자 식별 코드(Subject Identification Code) 목적 : 실제 대상자임을 확인할 수 있는 식별 정보(chart no. Full name 등)를 포함. 대상자 번호 별 해당 대상자의 명단이 비밀 보장된 상태로 시험책임자가 보유하고 있다는 것을 문서화하고, 응급상황 발생시 대상자의 신원을 확인할 수 있게 하기 위함. 기관 측의 Investigator File에만 보관 CRC가 사용해야하는 문서인데요. 대상자 정보를 포함하고 있습니다.

기본문서 - 기타 관련 문서 DCF (data clarification form) 근거문서 확인서 오류 자료에 대해 의뢰사 또는 CRO가 연구자에게 증례기록서/ 근거 자료 원본과 비교 및 검토하도록 질의를 보내는 문서 양식 Ex : CRF – 기관번호, 환자 번호 누락 복합제 – 성분명 기재 한국말 – 영어로 번역 근거문서 확인서 계획서에서 수집을 요구하는 자료의 근거문서 범위를 사전에 의뢰자 측과 논의하여 결정 Ex : 선정/제외 기준 -> 환자 챠트 실험실 검사 결과-> Central lab 결과보고지/local lab ECG 결과 -> ECG 결과지

기본문서종류 – 임상시험 실시 전 번호 문서제목 보존장소 시험기관/ 시험책임자 의뢰자 1 임상시험자자료집 ✔ 2 승인된 계획서(변경계획서), 증례기록서 서식 3 대상자에게 제공되는 정보 •동의서 서식 및 대상자설명서 •기타 문서화된 정보   4 계약서 등 임상시험의 재정에 관한 사항 5 대상자 보상에 관한 사항 (필요한 경우, 임상시험 보험 포함) 6 임상시험 관련 다음 당사자들이 서명한 합의문서 •시험책임자/시험기관의 장과 의뢰자 •의뢰자와 임상시험수탁기관 •시험책임자/시험기관의 장과 임상시험수탁기관 •기타 다음은 KGCP에 나온 기본문서들로 임상시험 실시 전 중 후에 준비되어야 하고 어디에 보존되어야 하는지에 대한 표입니다.

기본문서종류 – 임상시험 실시 전 기본문서종류 – 임상시험 실시 전 번호 문서제목 보존장소 시험기관/ 시험책임자 의뢰자 7 다음 사항에 대하여 날짜가 기재된 심사위원회의 승인통보서 또는 의견서 •계획서(변경계획서) •증례기록서 서식 •동의서 서식 및 대상자설명서 •대상자에게 제공되는 문서화된 기타 정보 •대상자 보상에 관련된 사항 •기타 ✔ 8 심사위원회의 구성에 관한 사항 (필요시) 9 식품의약품안전청장의 계획서 승인통보서 10 시험자의 자격을 증명하는 이력서와 기타 관련 문서 11 계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사의 정상 범위 12 계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사에 대한 다음 사항 •증명서 또는 인증서 •내·외부 정도관리 평가 결과 •필요한 경우 기타 타당성 확인 결과

기본문서종류 – 임상시험 실시 전 기본문서종류 – 임상시험 실시 전 번호 문서제목 보존장소 시험기관/ 시험책임자 의뢰자 13 임상시험에 사용되는 의약품의 용기 및 포장에 첨부되는 표시기재사항의 견본   ✔ 14 임상시험에 사용되는 의약품 및 기타 공급품의 취급에 관한 지침 (계획서 또는 임상시험자자료집에 포함되지 않은 경우에 한함) 15 임상시험에 사용되는 의약품 및 기타 공급품의 배달/운송에 관한 기록 16 배달/운송된, 임상시험에 사용되는 의약품의 품질관리증명서 (Certificate of Analysis) 17 맹검 임상시험의 경우 맹검 해제에 관한 절차 (필요시 제3자가 보존) 18 무작위배정 코드 명단 19 임상시험 실시 전 모니터링 보고서 20 임상시험 개시 모니터링 보고서

기본문서종류 – 임상시험 실시 중 기본문서종류 – 임상시험 실시 중 번호 문서제목 보존장소 시험기관/ 시험책임자 의뢰자 1 최근 내용을 추가한 임상시험자자료집 ✔ 2 다음 문서의 수정본 • 변경계획서 또는 증례기록서 서식 • 동의서 서식 및 피험자설명서 • 대상자에게 제공되는 기타 문서화된 정보 3 다음 사항에 대하여 날짜가 기재된 심사위원회의 승인통보서 또는 의견서 • 변경계획서 • 동의서 서식, 대상자설명서, 기타 대상자에게 제공되는 문서화된 기 정보의 수정본 • 제공된 기타 문서 • 임상시험의 진행에 관한 지속적 검토 (실시한 경우에 한함) 4 식품의약품안전청장의 변경계획서 승인통보서 5 새로 참여하는 시험자의 자격을 증명하는 이력서와 기타 관련 문서 6 계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사의 정상 범위에 대한 수정

기본문서종류 – 임상시험 실시 중 기본문서종류 – 임상시험 실시 중 번호 문서제목 보존장소 시험기관/ 시험책임자 의뢰자 7 계획서에 포함된 실험실적 검사를 포함한 관련 검사의 수정에 대한 다음 사항 • 증명서 또는 인증서 • 내·외부 정도관리 평가 결과 • 필요한 경우 기타 타당성 확인 결과 ✔ 8 임상시험에 사용되는 의약품 및 기타 공급품의 배달/운송에 관한 기록 9 새롭게 제조된, 임상시험에 사용되는 의약품의 품질관리증명서 (Certificate of Analysis)   10 모니터링 방문 보고서 11 모니터링 방문이 아닌 다음 사항에 의한 시험자 등과의 의사 소통 내용 • 편지(전송, 전자우편 포함) • 회의록 • 전화통화 기록 12 서명된 동의서 13 근거문서 14 서명과 기재 날짜가 포함된 완결 증례기록서 (사본) (원본)

기본문서종류 – 임상시험 실시 중 기본문서종류 – 임상시험 실시 중 번호 문서제목 보존장소 시험기관/ 시험책임자 의뢰자 15 증례기록서 수정에 관한 문서 ✔ (사본) (원본) 16 중대한 이상반응과 관련 보고 사항에 대하여 시험책임자가 의뢰자에게 통보한 내용 17 예상하지 못하고 중대한 이상반응 및 기타 안전성 관련 사항에 대하여 의뢰자 또는 시험책임자가 식품의약품안전청장 및 시험기관의 심사위원회에 통보한 내용 18 안전성 관련 사항에 대하여 의뢰자가 시험책임자에게 통보한 내용 19 시험기관의 심사위원회에 대한 중간 또는 연차 보고서 (해당시) 20 대상자 선별 기록(Screening Log) (필요시) 21 대상자식별코드 명단   22 대상자 등재 기록(Enrollment Log) 23 시험기관에서의 임상시험에 사용되는 의약품에 대한 관리 기록 24 서명록 25 보관된 체액 또는 조직 샘플에 대한 기록 (필요한 경우)

기본문서종류 – 임상시험 완료 기본문서종류 – 임상시험 완료 번호 문서제목 보존장소 시험기관/ 시험책임자 의뢰자 1 시험기관에서의 임상시험에 사용되는 의약품에 대한 관리 기록 ✔ 2 임상시험에 사용되는 의약품의 폐기에 대한 문서   3 임상시험을 완료(조기종료나 중도탈락 포함)한 대상자식별코드 명단 4 감사확인서 5 임상시험 종료 모니터링 보고서 6 치료군 배정 및 맹검 해제에 대한 문서 7 심사위원회, 의뢰자 및 식품의약품안전청장(조기종료시)에게 제출한 임상시험 완료(조기종료)보고서 8 임상시험결과보고서

근거문서 (Source Documents) 근거문서 vs 근거자료 근거문서 작성 원칙 보조 근거문서 양식 -Worksheet 기본문서에 대해 알아보았으니 지금부터 근거문서에 대해

근거문서 Source Data and Source Documents 근거자료는 근거문서에 기록되어 있다

ALCOA 근거문서 작성 원칙 “Attributable(귀속성)” 관찰 및 기록하는 개인까지 서명(또는 이니셜) 및 날짜로 추적 1인 이상이 관찰/기록시 그 사실도 자료에 반영 “Legible(읽을 수 있는)” 영구적인 매체(medium)에 읽을 수 있게 기록될 것 예: paper – 볼펜사용, 전자기록 – 점검기록(audit trail) 시스템과 연관 “Contemporaneous(동시성)” 관찰시점에서 기록될 것 “Original(원본)” 최초의 사실관찰일 것 “Accurate(정확성)” 사실 관찰을 정확하고 완전하게 반영할 것 ALCOA

보조 근거문서 양식 -Worksheet 계획서에서 요구하는 특정 자료를 통상적인 진료 챠트 기록에서는 얻을 수 없을 경우에 사용 예 : 종양평가 양식, PK/생검 샘플링 시간/날짜에 대한 로그, 시험약 투여기록 양식 시험 완료 후, 환자 의료자료의 일부로 보관 체크박스나 빈칸 채우기 보다는 자유 기술 형식 CRF의 복사본처럼 되어 있는 Worksheet의 문제점 CRF 작성에 필요한 자료만을 수집할 가능성 환자의 전반적인 임상상태에 대한 임상의/간호사 의견, 시험과 관련 없는 방문 등에 대한 정보의 누락 가능성 기존의 근거문서에 추가하여 CRF와 유사한 worksheet 사용시, 근거문서를 여러 곳에 생성하여 불일치 유발

문서보관 –보관기간 문서 보관 및 열람 문서보관 – 시설 문서관리 문서보관 –보관기간 문서 보관 및 열람 문서보관 – 시설

문서 보관 : 보관 기간 ICH GCP KGCP/약사법 시행규칙 IRB 임상시험 완료 후 3년간 의뢰자/시험기관 품목허가 또는 임상시험 중단된 후 2년간 품목 허가일로 부터 3년간 비고 의뢰자 요청에 따라 상호 합의하에 보관기간 정함

문서보관 : 문서 보관 및 열람 임상시험 종료 시 모니터 요원이 시험자와 의뢰자의 기본문서 검토 후 보관상태 확인 의뢰자의 점검요구 시 시험자는 의뢰자 또는 점검자가 열람할 수 있도록 해야함.

문서보관 : 장소 및 시설 보관장소 및 시설 피험자의무기록 병원 내 의무기록지 보관실 의뢰자가 요청한 보관기간 이전에 파기되는 것을 방지하기 위하여 의무기록지 표지에 문서보관요청에 대한 문구 및 파기 전 문의처(시험자 연락번호) 등을 남김. 임상시험 관련 문서: 임상시험관련 문서보관실 보관시설 정기적인 방충 일정온도 및 습도유지(0~35°C, 30~80%) 염화 가스 스프링쿨러 시건 장치

경청해주셔서 감사합니다. jnenene86@yuhs.ac