경희대학교 의과대학/의학전문대학원 방사선종양학교실 교수 홍성언 방사선종양학 총론 경희대학교 의과대학/의학전문대학원 방사선종양학교실 교수 홍성언

방사선종양학 이란 ? 전리방사선을 단독으로 또는 다른 요법 (항암요법, 수술, 면역요법 등)과 병용(combination)하여 다원적 접근으로(multidisciplinary) 암과 관련된 질환을 치료하는 임상의학의 한 분야로, 방사선 치료학, 방사선 물리학, 방사선 생물학 등으로 나눌 수 있다.

전리방사선 이란 ?  방사선 치료에 이용되는 것은 에너지가 충분히 커서 물질 내 흡수 되는 과정에서 물질의 이온화(ionization)를 유발시키는 것으로 1 Gy=1 J/Kg =100 rad로 표시한다.  전자기(electromagnetic) 방사선: X-선, -선 입자(particle) 방사선: -선, 전자선, 중성자선, -meson, 양성자선, 중하전입자선  Sparsely ionizing radiation Densely ionizing radiation  방사선 작용의 시간적 반응과정은 물리적, 화학적, 생물학적 반응단계로 나눌 수 있다 (수 초, 시간, 일, 년간).

방사선조사 방법  원격치료---선형가속기(X-선, 전자선), 코발트-60.  근접치료-세슘(Cs-137),이리듐(Ir-192) 동위원소 강내 조사; 자궁 경부암, 비인강암 관내 조사; 식도암, 폐암, 담도암 조직내 조사; 설암, 구강암, 전립선암

방사선치료 준비과정  거시종양부위(gross tumor volume: GTV) - 이학적 소견, 각종 방사선검사 등으로 결정  임상적 종양부위(clinical tumor volume: CTV) -종양의 자연경과 및 침윤양상을 고려하여 결정  치료계획 표적부위(planning target volume, PTV) -호흡에 의한 이동 및 치료시의 오차를 감안한 치료범위  방사선모의치료기(simulator)를 사용하여 X선 필름촬영 → 고정장치제작 → 영상자료로 치료계획 수립 → 차폐물제작 → portal film 촬영 → 수정 확인 후 방사선치료 개시 → 치료기간 중 반응 관찰 → 치료 후 추적 검사

전리방사선의 물리학적 기전  광전효과:  콤톤 산란:  쌍 생성: - 원자의 내각 궤도전자와 충돌로 광전자를 방출하는 과정, 원자번호 3승에 비례, 조직에 따라 흡수에 차이가 커서 영상진단에 이용  콤톤 산란: - 원자의 외각전자와 충돌로 콤톤 전자를 방출하는 과정, 원자번호와 무관하고 조직에 따른 흡수에 차이가 적고, 방사선치료에서 주 작용 기전  쌍 생성: 원자핵 근처를 지나며 에너지는 소실되고 양전자와 음 전자를 생성, 1.022 MeV 이상에서만 발생

전리방사선의 생물학적 기전  결정적 목표물질: critical target  분자생물학적 과정: 전리방사선이 세포에 작용하면 DNA와 핵막 또는 세포막 등의 세포활성에 중요한 생물학적 분자에 손상을 입혀 세포치사효과를 나타낸다.  분자생물학적 과정: 세포막에 있는 수용체나 감지물질을 자극하여 signal transduction kinase를 활성화시키고, 그 결과 early response gene과 late response gene 등이 연쇄적으로 발생한다.

방사선의 직접효과와 간접효과  직접효과(direct effect):  간접효과(indirect effect): - 주로 입자 방사선에 의해서 DNA 등에 직접손상을 유발  간접효과(indirect effect): - 주로 전자기파 방사선에 의해서 물 분자의 이온화 과정 등 일련의 반응(chain of events)을 거쳐 목표물질에 손상을 유발. - Chain of events: incident photon → fast electron → ion radical → free radical → breakage of bonds → biological effects

방사선 감수성에 영향 주는 요인 1. Cell kinetics 및 Age response function - M > G2 > G1 > early S > late S phase 2. Oxygen effect: * 산소증강 비(oxygen enhancement ratio: OER) - 저 산소(hypoxic)상태의 종양은 산소공급이 충분(oxic)한 상태의 종 양과 동일한 생물학적 효과를 얻기 위해서는 약 2.5~3배의 방사선 량이 필요하다. 3. Oxygen fixation hypothesis - 산소효과는 sparsely ionizing radiation에서 세포손상의 간접작용 을 통해 일어나는 일련의 과정에서 산소는 organic free radical (R.) 에 작용하여 복원되기 어려운 organic peroxide(RO2)를 형성한다. * Hypoxic cell population ---모세혈관에서 150μ 거리에서는 저 산소상태에 있으며, 고형종양은 평균 15~20%의 저 산소 세포 군을 가짐.

방사선조사 후 세포의 운명 아폽토시스에 의하여 조속히 사멸 세포분열 시도 중 사멸 비정상적인 세포분열에 의해 비정상적 형태로 변화 1~4회의 세포분열 후 더 이상 분열 못하는 상태에 도달 세포분열을 하지 못하거나 정상적인 세포기능과 형태 유지하면서 생존 정상적으로 지속적인 세포분열을 유지

세포생존곡선  방사선 선량(radiation dose)과 세포의 생존분획(surviving fraction)과의 관계를 그래프로 표시한 것  Multi-target model: 세포의 증식능력을 없애기 위해서는 세포 내 존재하는 일정수의 target이 모두 손상되어야 한다. : 초기 shoulder 부위와 직선 부(linear portion)로 구성 Do(기울기, 감수성), Dq(shoulder,회복력), n 으로 평가  Linear-Quadratic model: 세포의 치사손상을 유발하는 데는 선량에 비례(D)하는 부분과 선량의 곱(D2)에 비례하는 부분이 있다. : / ratio,  component,  component

분할조사치료(fractionated RT)  1920~1930년대에 Coutard와 Regaud 등 숫양(ram)의 음낭에 여러 회로 나누어 조사하여 거세의 목적달성  통상적 분할조사법: - 하루에 180~200 cGy의 방사선을 1주일에 5회씩 약 5~9주간에 걸쳐 조사. 분할조사의 생물학적 이점: 4 Rs Repair---다음 치료까지 시간이 지나면 준 치사손상이 회복 Redistribution---세포주기의 분포가 변화되어 감수성이 유지됨 Repopulation---세포수가 감소되면 증식속도가 빨라진다 Reoxygenation-혈류증가로 저 산소세포 군의 재산소화

종양의 치유율  종양치유선량 (tumor control dose)  정상조직의 견딤 선량 (tolerance dose) 방사선 선량은 종양의 크기, 침윤범위, 조직학적 소견 및 분화도 등에 의해 결정되는데 TCD95는 95%에서 종양 치유가 가능한 방사선량이다.  정상조직의 견딤 선량 (tolerance dose) 방사선 치료 후 5년 내에 5%의 중증 후유증을 유발시키는 방사선량인 TD5/5와 치료 후 5년 내에 50%의 중증 후유증을 유발하는 선량인 TD50/5로 나눈다.  치료적 이득 (therapeutic ratio)= NTTD/TCD - 주변 정상조직의 견딤 선량(TD)과 종양 치유선량과(TCD)의 비율로 이 값이 1보다 크면 근치 율이 높고, 반대로 1보다 작으면 근치 율이 낮다.

방사선치료의 목적  고식적 치료(palliative aims)  근치적 치료(curative aims) 병변이 진단 당시 이미 근치가 불가능한 상태로 진행되어 있는 경우 암으로 인한 여러 가지 압박증세나 심한 동통을 예방 또는 완화시켜 환자의 삶의 질을 높이기 위한 목적의 방사선치료. 예) 상대정맥 증후군, 경막 외 척추압박, 기도 압박, 뇌 전이, 골 전이  근치적 치료(curative aims) 방사선 치료 단독으로 기능이나 미용상의 장애 없이 높은 완치 율을 기대할 수 있는 경우 예) 초기 두경부암, 자궁경부암, Hodgkin 림프종, 전립선암 - 근치율은 높지 않으나 다른 요법에 비하여 방사선 치료의 적용이 유리한 경우 예) 진행된 비소세포암, 진행된 두경부암

수술요법과 병용치료  근거:  적응증:  적응 예: - 종양의 주변부: 암세포 수가 적고 혈류가 좋아 산소분압이 높다 - 종양의 중심부: 암세포 수가 많고 저 산소세포가 많아 국소재발  적응증: 1. 수술이나 방사선으로 치유율이 낮은 종양 2. 혈관 침범가능성이 높은 anaplastic tumor 3. 국소 또는 주위로 재발 가능성이 높은 종양 4. 수술 후 남길 가능성이 높은 종양 5. 기능이나 미용을 고려할 때  적응 예: 1. 진행된 두경부암, 2. 진행된 비소세포암 3. 진행된 직장암, 4. 진행된 유방암 , 5. 연조직 육종

수술 전 방사선치료의 병용 - 수술 시 조작에 의하여 혈관 내로 암세포가 떨어져 나가 원격 전이되는 것 방지 - 수술이 불가능한 진행된 암도 종양이 축소되어 수술이 가능해질 수 있다. - 수술 시 확인할 수 있는 원격전이가 이미 존재하는 환자에서 불필요한 방사선치료 시행 - 방사선치료의 효과가 없는 경우 수술이 지연되어 종양이 진행될 가능성 - 방사선치료의 효과가 좋아 증상이 호전되면 환자가 수술을 거부하여 치유의 기회를 상실

수술 후 방사선치료의 병용 수술소견과 병리조직학적 소견을 평가하여 이득이 예상되는 환자만을 선택 수술 후 남은 병변의 위치에 따라 방사선조사범위를 정확히 할 수 있다. 수술 후 혈류의 변화로 암세포의 산소 분압이 낮아져 방사선감수성이 저하될 수 있다. 복부 수술 후 장관의 유착으로 소장의 방사선 손상 가능성이 증가된다.

방사선 치유율을 높이는 물리적 방법  뇌정위적 방사선수술(stereotactic radiosurgery) - 뇌정위적 틀을 이용하여 종양의 위치를 정확히 조준하고 주변의 정상조직에 방사선량을 최소화, 종양조직에 고 선량의 방사선을 조사. 예) 감마나이프, 선형가속기, 양성자, 헬륨 이온  수술 중 방사선치료 (intra-operative radiation therapy) - 수술 시에 종양의 위치와 주변의 고 위험 부위를 직접 확인한 후, 소장이나 위장 같은 정상조직들을 방사선 조사 범위 밖으로 밀어낸 상태로 고 선량의 방사선을 종양부위에 직접 조사.  3차원 입체조형치료(3-D conformal radiotherapy) - 방사선 체외조사 시 3차원 구조로 각 장기나 조직의 방사선량 분포를 정확하게 예측하고, 조사되는 선량을 3차원 구조로 조절하여 방사선 을 환부에만 집중하고 주변 장기로의 방사선 누출을 최소화하는 것.  세기조절 방사선치료(intensity modulated radiation therapy) - 방사선치료 조사 면의 각 부분을 선소로 나누어 각 선소마다 다른 방사선량을 전달하도록 하는 불 균일 방사선량을 이용하는 방법.

방사선 치유율을 높이는 생물학적 방법  방사선 민감제 (radiosensitizer): hyperbaric oxygen chamber high LET-radiation hypoxic cell radiosensitizer oxygen mimetic agent; misonidazole, etanidazole, pimonidazole  방사선 보호제(radioprotector): Sulfhydryl compound; WR-2721 (organic peroxy radical에 산소와 경쟁적으로 작용하여 산소에 의한 방사선 손상의 고정작용을 방해한다) Thiol modifiers, Glutathione esters  항암제와 병용(combined chemo-radiotherapy): - Spatial cooperation: RT(국소, 거시적 종양) vs CT(전신, 미세 전이) - Additive or synergistic effect : 항암제가 방사선 감수성 증가시킴 - Independence of toxicity: - non-cross resistance

변형분할 조사  통상의 분할 조사:  다분할 조사: 1회 조사량(fraction size)과 총 치료기간(overall treatment time)에 따라 종양치료성적 및 정상조직의 손상 정도에 미치는 영향이 변함을 알게 되어 변형방법 시도.  다분할 조사: - Hyperfractionation: 분할 조사선량을 작게하고 조사횟수를 늘린다. late responding tissue에 대한 손상을 적게 함. 총 치료기간은 변화 없고, 총 방사선량이 약간 증가 - Accelerated fractionation: Repopulation을 줄이고 late responding tissue 손상 정도는 유지. Early responding tissue에 심한 손상으로 회복기간 필요. 총 치료기간을 절반으로 줄이고, 총 선량 유지.

보존치료법(conservation therapy)  두경부 종양: - 후두암: 방사선으로 성문을 보존하고, 음성 변화 없이 높은 완치 율 - 이하선 암: 이하선의 부분 적출술 후에 방사선치료로 미세 병변 제거 와 안면신경 보존 목적을 동시에 달성. - 경부 림프절: 잠재 병변(occult metastasis)을 기능이나 미용상의 손 실 없이 예방목적의 방사선치료로 재발율을 낮출 수 있다.  유방암: - conserving surgery (lumpectomy, or wide excision, segmentectomy, quadrantectomy + axillary L/N dissection) 후에 방사선치료로 생존율향상과 정상에 가까운 유방보존으로 미용상 정신 심리상 이득이 크다.  사지의 연조직 육종: - 사지절단술 대신 preoperative chemo-radiotherapy 후 wide excision, 또는 wide excision 후 radiotherapy로 사지보존(limb-salvage procedure)  직장암 및 항문암: - 과거 Mile’s operation (APR)으로 colostomy 하는 대신 combined chemo-radiotherapy로 anal function유지와 국소 치유율 및 생존율 향상.

Organic Preservation with Definitive Irradiation 5-year disease free survival(%) Stage I Stage II Stage III -----------------------------------------Head and Neck 85 75 60 Breast 90 70 60 Soft Tissue Sarcoma 88 75 65 Colon and Rectum 90 75 Anus 75 Vagina, Vulva 87 70 50 Pediatric Solid Tumor 90 80 70

방사선 반응의 임상생물학적 특성 급성반응 만성반응 ------------------------------- 급성반응 만성반응 ------------------------------- 잠복기: <90일, 3-9주 >90일, 05.~5년 손상 크면: 회복 느림, 짧은 잠복기 분할조사: 민감도 낮다 민감도 높다 총 치료기간: 짧으면 손상 큼 영향 없다 임상경과: 일과적, 비가역적 치료: 관찰 치료해야 회복

방사선으로 인한 부작용  급성반응: 2-3주에서 가벼운 증상 시작 치료종료 후 1-2개월에 서서히 회복 . 폐---폐렴, 폐섬유증 식도---오심, 구토, 식도염 소화기---설사, 흡수장애, 대장염 피부---건성피부염, 습성피부염, 탈모 전신---피로, 식욕부진, 구토, 소화불량.  만성반응: 6 개월에서 수 십년 후 혈관 변화에 의한 2차적인 장기적 장애→회복불능  관계인자: 총선량, 분할횟수, 1회선량, 치료용적.