11장 지질 대사 2. 지방 – 지방산의 산화

1. 지방산의 산화 지방이 산화되려면 먼저 지방산과 글리세롤로 가수분해가 선행 가수분해는 지방조직에서 일어남(지방산의 산화는 미토콘드리아) (지방세포에 저장되어 있던 중성지방에 호르몬 민감성 리파아제가 작용하여 중성지방의 1 또는 3번 지방산이 가수분해되어 유리지방산) 유리지방산은 혈장에서 알부민과 결합하여 각 조직으로 운반 (미토콘드리아 외막에서 활성화된 다음에) 운반된 지방산은 미토콘드리아로 들어가 β-산화 된다. (카르니틴의 도움으로 미토콘드리아 내막 통과)

1) 지방 조직으로부터 지방산의 유리 지방 조직에 저장된 중성지방에서 지방산이 유리되는 것은 호르몬 영향 받음 부신수질 호르몬(에피네프린=아드레날린), 췌장에서 분비되는 글루카곤 (단백질 키나아제 A를 활성화 시킴  HSL을 활성형인 인산화 형태로 바꿈  지방세포의 중성지방 가수분해 증가  혈중 지방산 농도 증가) 혈중 인슐린이나 포도당의 농도 증가는 HSL이 불활성 형태가 되므로 저장 지방 에서 지방산 유리가 억제됨 지단백질 리파아제(lipoprotein lipase, LPL) – 지단백질안에 있는 중성지방을 분해 - 식사 혹은 간에서 생성된 중성지방을 간 이외의 조직에서 이용하는데 작용 호르몬 민감성 리파아제(hormone-sensitive lipase, HSL) – 지방 세포안의 지방을 분해

2) 지방산의 활성화 지방산의 산화는 미토콘드리아에서 일어남 세포내로 들어온 유리 지방산은 미토콘드리아의 외막에서 활성화된 이후에 카르니틴의 도움을 받아 미토콘드리아 내막을 통과한 후에 β-산화가 일어남 * 발생되는 AMP와 PPi로부터 ATP가 다시 합성되기 위해서는 2분자의 ATP가 필요 * 지방산이 acyl-CoA로 활성화 되는 과정은 에너지를 크게 소비하는 단계이다.

<지방산의 미토콘드리아 막 통과> 지방산은 미토콘드리아의 외막과 내막을 CoASH, carnitine의 도움으로 통과 지방산이 CoASH와 결합하여 미토콘드리아 외막을 통과 - 2ATP 소비 (CoA synthethase 작용) carnitine과 결합하여 미토콘드리아 내막을 통과(carnitine acyltransferase I 작용 ( 아실 카르니틴 생성) (카르니틴/아실 카르니틴 수송 단백질에 의해 미토콘드리아 내막으로 이동) carnitine이 CoASH로 치환(carnitine acyltransferase II 작용) 탄소 10개 이하의 짧은 사슬 또는 중간사슬 지방산은 카르니틴 도움 없이 지방산 형태로 미토콘드리아 내로 들어 올 수 있음 (탄소 10개 이하 지방산은 세포질이 아니라 미토콘드리아 내에서 아실 CoA로 활성화 됨) 

3) 지방산의 β-산화 활성화된 acyl-CoA는 카르니틴 존재하에 미토콘드리아 내막 통과 * 탄소수가 홀수인 지방산의 β-산화는 최종산물로 propionyl CoA를 생성 * propionyl CoA는 숙시닐 CoA로 전환

4) β-산화 와 에너지 생산 <포화지방산인 경우> palmitic acid pamitoyl CoA FADH2 7 FADH2(1.5 ATP x 7) NADH 7 NADH(2.5 ATP x 7) acetyl CoA 8 acetyl CoA(10 ATP x 8) 외막 통과 - 2 ATP 계 106 ATP 108 ATP

<불포화지방산인 경우> linolenic acid(C18:2) linolenic CoA FADH2 6 FADH2(1.5 ATP x 6) NADH 8 NADH(2.5 ATP x 8) acetyl CoA 9 acetyl CoA(10 ATP x 9) 외막 통과 - 2 ATP 계 117 ATP 119 ATP

* 팔미트산의 에너지 효율 (1몰 ATP = 7.6 kcal/mol) :   - 팔미트산의 β-산화에서 생성되는 ATP 수 = 106개 - 생성되는 열량 = 106 x 7.6 = 805.6 kcal - 1몰 팔미트산의 열량가 = 2,340 kcal - 팔미트산의 에너지 효율 = 805.6 / 2,340 x 100 = 34.43 %

<홀수지방산의 산화> * 마지막에 프로피오닐 CoA가 생성 * 프로피오닐 CoA는 숙시닐 CoA로 전환 * 구연산 회로에서 말산이 된 후 말산이 세포질로 나오고 * 그 다음에 피루브산이 되고 * 피루브산이 다시 아세틸 CoA가 되어 구연산 회로에서 대사 됨

<불포화지방산의 β-산화> - 이중결합이 있으므로 FADH2가 적게 생성   * enoyl CoA isomerase 반응 추가 : cis -> trans, 이중결합 위치가 3,4 -> 2,3 * 3-hydroxy acyl epimerase 반응 추가 : D형 -> L형 * linoleic acid(C18:2) FADH2 NADH acetyl CoA 활성화(외막통과) 6 FADH2 (1.5ATP x 6) 8 NADH (2.5ATP x 8) 9 acetyl CoA(10 ATP x 9) -2 ATP 계 117 ATP

2. 케톤체의 생성과 이용 케톤체 : acetone, acetoacetate, β-hydroxy butyrate   케톤체 생성 조건 : - 당뇨병 : 혈중 포도당의 농도는 높으나 조직으로 포도당이 들어가지 못할 경우 - 기아.단식 : 혈당 농도의 저하로 지방 대사의 비중이 커짐(acetyl CoA 농도 증가) 간의 미토콘드리아에서 acetyl CoA로부터 생성 혈액을 통해 말초조직으로 이동하여 에너지원으로 사용 (간에는 β-케토아실 CoA 전이효소가 없어서 케톤체를 이용 못함) 심장과 근육에서 주요 에너지원으로 사용되며, 포도당이 부족 할 때 뇌조직에서도 중요한 에너지원으로 이용 케톤체는 수용성이어서 혈액 내에서 다른 물질에 결합되지 않은 자유 형태로 이동할 수 있음 (혈액에는 acetyl CoA를 운반할 운반체가 없어서 케톤체로 변환시켜 운반 - 케톤체는 acetyl CoA의 운반 형태임)

< 케톤체의 대사> - 간에서 지방산의 β-산화로 과잉의 acetyl CoA를 간세포를 제외한 여러 조직으로 이전시켜 대사 함   * 간에서는 남은 acetyl CoA를 에너지로 전환하지 않음 * 남은 acetyl CoA를 조직세포로 넘겨 줌 * 혈액에는 acetyl CoA를 운반할 운반체가 없어서 케톤체로 변환시켜 운반 (케톤체는 acetyl CoA의 운반 형태임) * 케톤체 : acetone, acetoacetate, β-hydroxy butyrate * 케톤체 생성 조건 : - 정상 상태 : 간에서 acetyl CoA가 과잉 생산 되는 경우 - 기아.단식.당뇨 : 당 대사가 어렵기 때문에 지방 대사의 비중이 커짐

< Ketosis(케톤혈증)> * 원인 - 당뇨병 환자, 소아, 임산부에서 소화기계 장애로 오는 질환 비만 치료를 위한 금식에서 많이 온다 . - 고지방, 저함수탄소 식이에 의해 유발 * 증상 - Ketonemia: acetoacetate, β-hydroxybutyrate, acetone의 혈액내 농도 증가 - Ketonuria(케톤뇨증): ketone body가 정상이상으로 배출될때 - 숨을 쉴때 acetone 냄새, 소변에서 acetone 냄새 * 합병증 - 체액내의 Na+과 다른 양이온의 전하와 acidosis (산증) 동반 - 오심, 구토, 무반사성 혼수 (중추 신경계 억제로 인해 유발) - 탈수 현상