5. ENZYMES.

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1 5. ENZYMES

2 ENZYME? Enzyme are proteins that catalyze biochemical reactions.
Type : hydrolase, ligase, reductase, oxidase,.. different modes of action and important biological roles : an extremely rapid enzyme, a highly regulated enzyme, an enzyme that is a molecular motor, a molecular switch, and a multifunctional enzyme.

3 5.1 Carbonic Anhydrase (Rapid enzyme)
- The carbonic anhydrases (or carbonate dehydratases) catalyses a simple reaction, the hydration of carbon dioxide or dehydration of bicarbonate. - Found in all cell - Four major forms : α,β,γ,δ

4 Three different versions of carbonic anhydrases
monomeric Tetrameric or octameric trimeric

5 Mechanism The active site of alpha-carbonic anhydrase

6 5.2 Ribonucleotide Reductase
- Deoxyribonucleotides in turn are used in the synthesis of DNA. (during cell division and DNA repair) - The reaction catalyzed by RNR is strictly conserved in all living organisms. - The substrates for RNR are ADP, GDP, CDP and UDP. dTDP (deoxythymidine diphosphate) is synthesized by another enzyme (thymidylate kinase) from dTMP (deoxythymidine monophosphate).

7 The three forms of RNR dimer Monomeric class Dimeric class

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11 Left: The organization of the dimer of the catalytic subunit (R1) of Class I RNR
Right: Details of the binding site for effector (dTTP) and substrate (GDP). *dTTP-GDP, TTP-GDP, dGTP-ADP, dATP-CDP, dATP-UDP, AMPDNP-CDP, AMPDNP-UDP

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13 5.3 Motor Protein I: NADH dehydrogenase, III: cytochrome bc1 complex,
IV: cytochrome c oxidase II: succinate dehydrogenase

14 Organization of mitochondrial ATP synthase.

15 The hydrolytic mechanism of ATP synthase

16 수상자들은 두뇌 포지셔닝 시스템을 구성하는 세포를 발견한 공을 인정받아 생리의학상 주인공이 됐다.
▲ 노벨 생리의학상 수상자[SSTV l 이아라 기자] 국내 의학자들이 2014년 노벨 생리의학상 수상자 선정 배경을 위치기억세포 연구에 대한 업적을 인정받은 것으로 분석했다. 스웨덴 노벨상 위원회는 6일 오후(한국시각) 노벨 생리의학상 수상자로 런던대학 존 오키프 교수와 노르웨이 대학 메이-브리트 모저, 에드바르드 모저 등 3인을 발표했다. 수상자들은 두뇌 포지셔닝 시스템을 구성하는 세포를 발견한 공을 인정받아 생리의학상 주인공이 됐다. 노벨 생리의학상 수상자 선정 배경에 대해 서울성모병원 신경과 양동원 교수는 “노벨상 수상자들 연구를 통해 치매 환자나 길을 잘 찾지 못하는 경우, 물건을 둔 곳을 자주 잊어버리는 등 위치 인지 능력이 떨어지는 사람들은 해마가 손상됐다고 결론을 내릴 수 있다”고 설명했다. 양동원 교수는 “이를 치료하려면 해마 자극 훈련과 인지훈련 강화, 신경세포 자극 약물 투여, 뇌 영양 공급 등을 해야 한다는 가설이 생긴다”며 “대중들이 위치기억세포의 중요성을 인식하는 중요한 계기가 될 것으로 보인다”고 덧붙였다. 대뇌 관자엽 안쪽에 있는 해마는 학습과 기억 기능에 관여하고 뇌 다른 부위로 신호를 전달하는 원심성 신경섬유 역할을 수행한다. 해마 기능이 손상되면 새로운 기억을 만들거나 학습 행동이 어려워진다.

17 국내 의학자들이 2014년 노벨 생리의학상 수상자 선정 배경을 위치기억세포 연구에 대한 업적을 인정받은 것으로 분석했다.
스웨덴 노벨상 위원회는 6일 오후(한국시각) 노벨 생리의학상 수상자로 런던대학 존 오키프 교수와 노르웨이 대학 메이-브리트 모저, 에드바르드 모저 등 3인을 발표했다. 수상자들은 두뇌 포지셔닝 시스템을 구성하는 세포를 발견한 공을 인정받아 생리의학상 주인공이 됐다. 노벨 생리의학상 수상자 선정 배경에 대해 서울성모병원 신경과 양동원 교수는 “노벨상 수상자들 연구를 통해 치매 환자나 길을 잘 찾지 못하는 경우, 물건을 둔 곳을 자주 잊어버리는 등 위치 인지 능력이 떨어지는 사람들은 해마가 손상됐다고 결론을 내릴 수 있다”고 설명했다. 양동원 교수는 “이를 치료하려면 해마 자극 훈련과 인지훈련 강화, 신경세포 자극 약물 투여, 뇌 영양 공급 등을 해야 한다는 가설이 생긴다”며 “대중들이 위치기억세포의 중요성을 인식하는 중요한 계기가 될 것으로 보인다”고 덧붙였다. 대뇌 관자엽 안쪽에 있는 해마는 학습과 기억 기능에 관여하고 뇌 다른 부위로 신호를 전달하는 원심성 신경섬유 역할을 수행한다. 해마 기능이 손상되면 새로운 기억을 만들거나 학습 행동이 어려워진다.

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19 ◆노벨화학상= 2012년 노벨화학상의 영예는 인체 세포가 외부환경을 감지해 반응하는 원리를 밝혀낸 두 명의 미국 교수에게 돌아갔다. 로버트 J.레프코위츠(69) 미국 듀크대 메디컬센터 교수와 브라이언 K.코빌카(57) 스탠퍼드 의과대 교수가 그 주인공이다. 코빌카 교수는 1980년대에 레프코위츠 교수 밑에서 박사후 연구원으로 일하며 G-단백질 결합 수용체 연구를 함께 한 사제지간이기도 하다. 왕립과학원은 "두 사람은 '세포와 감지'(cells and sensibility)에 대한 연구로 G-단백질 결합 수용체의 내부작용을 밝히는 획기적 발견을 했다"고 밝혔다. 세포들이 어떻게 그들의 환경을 감지하는지는 오랜 미스터리였다. 과학자들은 혈압을 높이거나 심장박동을 빠르게 하는 데 아드레날린과 같은 호르몬이 영향을 끼친다는 사실은 알고 있었고, 세포막이 호르몬을 위한 일종의 수용체를 포함하고 있다고 추측했다. 하지만 이 수용체가 무엇으로 구성돼 있고 이들이 어떻게 작용하는지는 규명하지 못했다. 레프코위츠와 코빌카 교수는 방사능을 이용한 연구로 여러 종류의 세포 수용체를 추적하는 데 성공했으며 이를 통해 수용체가 눈에서 빛을 감지하는 것과 비슷하게 작용한다는 사실을 알아냈다. 이들은 또 비슷하게 생긴 수용체 가족이 있고, 이들이 같은 방식으로 기능한다는 사실을 발견했는데, 이 수용체 가족이 바로 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptorsㆍGPCR)다. G-단백질 결합 수용체는 세포막에 존재하는 일종의 단백질로, 세포 바깥의 환경과 자극을 감지해 세포 내로 신호를 전달하는 일종의 '센서'다. 모든 약의 절반가량은 이 G-단백질 결합 수용체를 통해 효과를 내게 된다. 두 사람의 연구는 G-단백질 결합 수용체가 어떻게 기능하는지, 또 의약품의 작용에 세포 수용체가 어떻게 관여하는지 이해하는 데 결정적 기여를 했다고 왕립과학원은 설명했다.

20 GPCR (G-protein coupled receptors)
Nature, 2007: 3.4 A Science, 2007, 2.4 A

21 5.3 Molecular Switches : G-protein or GTPase
Ras protein G –protein : - ON state (with GTP) - OFF state (with GDP)

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23 The P-loop contacts the α and β phosphates.
First loop (G1) = phosphate-binding loop or P-loop → α-phosphate, β-phosphate의 hydrogen binding SWITCH Ⅰ(G2) = effector region SWITCH Ⅱ(G3) = β-phosphate, γ –phosphate와 interact

24 5.4 Fatty Acid Synthase Central disc of alpha subunits (red)

25 Six alpha subunits Six beta subunits

26 FATTY ACID SYNTHESIS in Summary:
- it occurs in the cytoplasm - the intermediates are linked to ACP (acyl carrier protein) - elongation occurs by 2 Carbons/cycle - the required reducing agent is NADPH2