Chapter 3 항정신병약물 Antipsychotics
Symptoms of Psychotic disorder
Classification of Anti-psychotic Drugs
Schizophrenia & Paranoia - 항정신병약물 (antipsychotics): 정신분열증 (schizophrenia), 편집 증 (paranoia) 와 같은 정신질환에 사용 : Major Tranquilizer - 정신질환은 Dopamine 과 관련이 있는 것으로 알려짐 - 작용기전 : 시납스후 수용체에 대한 길항제 (postsynatic receptor antagonist) 가 주류 Structural class: - Phenothiazines - Dibenzodiazepines - Butyrophenones - Benzamides - Thioxanthenes - Benzisoxazole
Function of Biogenic Amines 각성, 집중력 강박증 충동 기억력 보상 동기부여
Mechanism of Neuroleptic Drug Dry mouth, eye Urinary hesitation Parkinson syndrome Orthostatic hypotension Prolactin Conc. Extrapyramidal effect
Extrapyramidal Effect( 추체외로 부작용 ) Extrapyramidal symptoms (EPS) are various movement disord ers such as acute dystonic( 근긴장 ) reactions, pseudoparkinson ism, or akathisia( 좌불안석 ) suffered as a result of taking dopa mine antagonists, usually antipsychotic(neuroleptic) drugs, whi ch are often used to control psychosis. The most common antipsychotic associated with EPS is haloperidol used especially in schizophrenia. Other antidopaminergic drugs like the antiemetic metoclopramide or the tricyclic antidepressant amoxapine can also cause extrapyramidal side-effects. Another common cause are Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (also known as SSRI), which indirectly decrease dopamine neurotransmission in the Substantia Nigra.
Side Effect Another Clinical application tremors Postal hypotension constipation Urinary retension confusion Sexual dysfunction
Summary of Psychotic Drugs
Melatonin and Antipsychotics * Dyskinesia: 운동장애
Chlorpromazine HCl*** 2-Chloro-10-(3-dimethylaminopropyl)phenothiazine 2 ‑ Chloro ‑ N,N ‑ dimethyl ‑ 10H ‑ phenothiazinepropan ‑ 1 ‑ amine Thorazine ® (GSK), 클로마진 정 ( 태극 ) 네오마찐 정 ( 환인염산클로르프로마진 정 / 주 ( 명인 ) 항정신약, 진정제 Phenothiazine 계 : 모핵의 2 번 위치에 Cl, CF 3 또는 SCH 3 등의 치환기를 가지고 있으며 모핵 과 alkylamino 기가 3 개의 탄소로 이루어진 결합사슬에 의해 연결된 구조를 가짐
History of CPZ
Conformational similarity of CPZ and Dopamine chloropromazinedopamine Overlay of CPZ and Dopamine Overlay of CPz (another conformer)
Strucural similarity of Dopamine, CPz and Haloperodol
Chlorpromazine HCl Retrosynthesis
Synthesis N-Methylation - Alkylation (MeI or Me 2 SO 4 ) - Reductive alkylation (Eschweiler-Clarke reaction) Synthesis of Phenothiazine
Escheweier-Clake Reaction
Perphenazine* 2 ‑ [4 ‑ [3 ‑ (2 ‑ Chloro ‑ 10H ‑ phenothiazin ‑ 10 ‑ yl)propyl]piperazin ‑ 1 ‑ yl]ethanol 2 ‑ [4 ‑ [3 ‑ (Chlorophenazin ‑ 10 ‑ yl)propyl]piperazin ‑ 1 ‑ yl]ethanol 페르페나진 정 ( 명인 ), Trilafon ® (Schering) Phenothiazine 계
Perphenazine Retrosynthesis
Synthesis Perphenazine
Thioridazine 10 ‑ [2 ‑ (1 ‑ Methylpiperidin ‑ 2 ‑ yl)ethyl] ‑ 2 ‑ methylthiophenothiazine 10 ‑ {2 ‑ [(RS) ‑ 1 ‑ Methylpiperidin ‑ 2 ‑ yl]ethyl} ‑ 2 ‑ methylsulfanylphenothiazine 리라디팜 정 ( 삼환 ), Mellaril ® (Norvatis/Sandoz/Wander) Phenothiazine 계
Thioridazine Retrosynthesis
Synthesis Thioridazine
Clozapine 8 ‑ Chloro ‑ 11 ‑ (4 ‑ methylpiperazin ‑ 1 ‑ yl) ‑ 5H ‑ dibenzo[b,e][1,4]diazepine 클로자릴 정 ( 노바티스 ), Clozaril ® (Norvatis) Dibenzodiazepine 계 : 도파민 수용체 (type 2) 와 serotonin 수용체 (type 2) 에 작 용하여 항정신병 작용, 특히 항정신분열증 작용을 나타냄
Clozapine Retrosynthesis 어느쪽으로 자를까 ?
Synthesis Clozapine Cl is missing in textbook Cl is mispositioned in textbook
CDI(Carbonyl Di-Imide) Amidation coupling Peptide synthesis DCC
Olanzapine 2 ‑ Methyl ‑ 4 ‑ (4 ‑ methylpiperazi ‑ 1 ‑ yl) ‑ 10H ‑ thieno[2,3 ‑ b][1,5]benzodiazepine 뉴로자핀 정 ( 명인 ), 올라핀 정 ( 현대 ), 올자핀 정 ( 노바티스 ), 자이레핀 정 ( 환인 ), 자이자핀 정 ( 태평양 ), 자이프렉사 정 / 주 ( 릴리 ), Zyprexa ® (Eli Lilly) Dibenzodiazepine 계
Olanzapine Retrosynthesis Gewald reaction
Synthesis Olanzapine
Gewald Reaction CN
Gewald Reaction of dicyanide
Haloperidol 4 ‑ [4 ‑ (4 ‑ Chlorophenyl) ‑ 4 ‑ hydroxypiperidin ‑ 1 ‑ yl] ‑ 1 ‑ (4 ‑ fluorophenyl)butan ‑ 1 ‑ one 4 ‑ [4 ‑ (p ‑ Chlorophenyl) ‑ 4 ‑ hydroxypiperidino] ‑ 4’ ‑ fluorobutyrophenone 페리동 정 / 주 ( 환인 ), 할로페리돌 정 ( 명인 / 서구 / 수도 / 안국 / 영풍 / 장우 ), 파마 할로 페리돌 ( 한국파마 ), 할돌 데카노아스 주 ( 얀센 ), Haldol ® (Janssen) Butyrophenone 계 : D 2 ‑수용체 길항제로 haloperidol 이후 trifluperidol, setoperone 및 ritanserin 등이 개발되었으나 현재 haloperidol 만이 임상에 사용
History of Butyrophenones
Haloperidol Retrosynthesis
Synthesis Haloperidol
Sulpiride N ‑ [(1 ‑ Ethylpyrrolidin ‑ 2 ‑ yl)methyl] ‑ 2 ‑ methoxy ‑ 5 ‑ sulfamoylbenzamide 5 ‑ (Aminosulfonyl) ‑ N ‑ [(1 ‑ ethylpyrrolidin ‑ 2 ‑ yl)methyl] ‑ 2 ‑ methoxybenzamide 네오시드 정 ( 드림파마 ), 디스피드 정 ( 신풍 ), 레보필 정 ( 종근당 ), 레보렌 정 ( 메디카 ), Meresa ® Benzamide 계 : 진토작용이 있는 metoclopramide 가 고용량에서 항정신병 작용을 가지 는 것에 착안하여 구조를 최적화한 것으로 sultopride 및 remoxipride 등이 있으나 현재 sulpiride 만 정신병약으로 사용
Benzamide derivatives Antagonist of Dopamine(D2) receptor What Side effect?
(l)-Sulpiride Retrosynthesis
Synthesis
Chlorprothixene 3 ‑ (2 ‑ Chlorothioxanthen ‑ 9 ‑ ylidene) ‑ N,N ‑ dimethylpropan ‑ 1 ‑ amine HCl (Z) ‑ 3 ‑ (2 ‑ Chloro ‑ 9H ‑ thioxanthen ‑ 9 ‑ ylidene) ‑ N,N ‑ dimethyl ‑ propan ‑ 1 ‑ amine HCl 2 ‑ Chloro ‑ 10 ‑ (3 ‑ dimethylaminopropylidene)thiaxanthene HCl 클로르프로칙센 정 ( 장우 / 태극 ), Cloxan ® Thioxanthene 계 : Phenothiazine 의 B ‑고리에 있는 질소를 sp2 ‑탄소로 바꾸고 곁사슬에 이중결합을 도입한 약물
Geometric isomer and Pharmcological activity (Z) Isomer is more than 12 times greater active than (E) isomer Ex)
Conformational similarity of CPZ and Dopamine chloropromazinedopamine Overlay of CPZ and Dopamine Overlay of CPz (another conformer)
Chlorprothixene Retrosynthesis 어느쪽 ?
Synthesis Chlorprothixene
Thiothixene (Z) ‑ N,N ‑ Dimethyl ‑ 9 ‑ [3 ‑ (4 ‑ methylpiperazin ‑ 1 ‑ yl)propylidene]thioxanthene ‑ 2 ‑ sulfonamide 오나벤 캅셀 ( 유영 ), Navane ® (Pfizer) Thioxanthene 계 : Phenothiazine 의 B ‑고리에 있는 질소를 sp2 ‑탄소로 바꾸고 곁사슬에 이중결합을 도입한 약물
Thiothixene Retrosynthesis
Synthesis Thiothixene
Risperidone 3 ‑ [2 ‑ [4 ‑ (6 ‑ Fluoro ‑ 1,2 ‑ benzisoxazol ‑ 3 ‑ yl)piperidi ‑ 1 ‑ yl]ethyl] ‑ 2 ‑ methyl ‑ 6,7,8,9 ‑ tetrahydro ‑ 4H ‑ pyrido[1,2 ‑ b]pyrimidin ‑ 4 ‑ one 4 ‑ [2 ‑ [4 ‑ (6 ‑ Fluorobenzo[d]isoxazol ‑ 3 ‑ yl) ‑ 1 ‑ piperidyl]ethyl] ‑ 3 ‑ methyl ‑ 2,6 ‑ diaza bicyclo[4.4.0]deca ‑ 1,3 ‑ dien ‑ 5 ‑ one 리소페린 정 ( 제일 ), 리스돈 정 ( 한국파마 ), 리스펜 정 ( 명인 ), 리페리돈 정 ( 환인 ), 스펜달린정 ( 대웅 ), 리스페달 정 / 콘스타 주 ( 얀센 ), 리스프리 정 ( 일동 ), Risperdal® (Janssen ‑ Cilag) 기타 약물
Risperidone Retrosynthesis +
Synthesis Risperidone A
Synthesis of A