전북의대 정신과학교실 정 영 철 제네릭 향정신성약물의 생물학적 동등성 : 고찰점 및 향후 제안 2011 년 4 월 27 일 한국식약청

목차 제네릭 약의 조제에 대한 국가별 약사법 비교 제네릭 약의 심사과정 및 허가 기준 제네릭 약의 생물학적 동등성, 치료 효과 및 부작용 에 대한 보고 √ 항경련제 √ 심혈관계 약물 √ 향정신성약물 향후 제안

Generic prescribing UK: substitution of a generic product for a prescription written as the brand name is not permitted Canada: generic substitution (even if the physician used the brand name on the prescription) is allowed or mandated USA: unless the prescriber writes "dispense as written" (i.e., no generic substitution), a pharmacist can fill with a generic and not notify the prescribing physician. 일본 : 후발약 ( 제네릭 ) 변경가능을 언급 시 대체조제 가 가능 (2006) -> 후발약 변경불가 언급이 없으면 대 체조제가 가능 (2008) 으로 바뀜 → 이후 대체조제 비율 증가함.

한국약사법 개정 제 27 조 ( 대체조제 ) ① 약사는 의사 또는 치과의사가 처방전에 적 은 의약품을 성분 · 함량 및 제형이 같은 다른 의약품으로 대체하여 조제하려는 경우에는 미리 그 처방전을 발행한 의사 또는 치과의사 의 동의를 받아야 한다. ②제 1 항에도 불구하고 약사는 다음 각 호의 어느 하나에 해당하면 그 처방전을 발행한 의사 또는 치과의사의 사전 동의 없이 대체조 제를 할 수 있다. 1. 식품의약품안전청장이 생물학적 동등성이 있다고 인정한 품목 ( 생체를 이용한 시험을 할 필요가 없거나 할 수 없어서 생체를 이용 하지 아니하는 시험을 통하여 생물학적 동등성을 입증한 의약품을 포함한다 ) 으로 대체하여 조제하는 경우. 다만, 의사 또는 치과의사 가 처방전에 대체조제가 불가하다는 표시를 하고 임상적 사유 등을 구체적으로 적은 품목은 제외한다.

나라별 제네릭 처방비율 2009 년 제약뉴스 2010 년 심평원 자료 : 한국 제네릭 처방 점유률 64.5%

Center for Drug Evaluation & Research U.S. Food & Drug Administration What are the requirements for a generic drug? Compared to reference listed drug (RLD) - (brand name product) √ Same active ingredient(s) √ Same route of administration √ Same dosage form √ Same strength √ Same conditions of use Bioequivalence of generics be within % of the brand medication

Center for Drug Evaluation & Research U.S. Food & Drug Administration Brand Name DrugGeneric Drug NDA RequirementsANDA Requirements1. Chemistry2. Manufacturing3. Controls4. Labeling5. Testing 6. Animal Studies 7. Clinical Studies6. Bioequivalence 8. Bioavailability NDA vs. ANDA Review Process

Definition of Bioequivalence Center for Drug Evaluation & Research U.S. Food & Drug Administration Absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient in pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action, i.e., no significant difference in the bioavailability of the 2 drug products (Average bioequivalence %) Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutical equivalents and if bioavailabilities (rate and extent) after administration of the same molar dose are similar to such a degree that their effects, with respect to efficacy and safety will be essentially the same

Center for Drug Evaluation & Research U.S. Food & Drug Administration Single-dose, two-way crossover, fasted Single-dose, two-way crossover, fed Alternatives √ Single-dose, parallel, fasted √ Single-dose, replicate design √ Multiple-dose, two-way crossover √ Clinical endpoint study Study Designs Long Half-Life (wash-out) Amiodarone, Etidronate Highly Variable Drugs Less Sensitive Clozapine (Patient Trials) Chemotherapy Trials Topicals Nasal Suspensions

현재 기준의 고찰점 (1) 단일 acceptance range 가 적절한가 ? √ Narrow therapeutic index 를 가지는 약물 (digoxin, carbamazepine, lithium) 의 경우 중대한 영향을 미칠 수 있음 √ 몇 유렵국가는 항경련제의 대체조제를 금지함 1 √ FDA do recommend caution in consideration of generic substitution in these specific drug classes Bioequivalence 가 clinical efficacy & tolerability 와 동등한가 ? √ Just assumption, not an established fact √ Excipient( 부형제 ) dissimilarities can account for differences in clinical and adverse effects √ 말초에 작용하는 약물보다 중추신경계에 작용하는 약물의 경우 특히 더 문제가 됨 1 Steinhoff et al Ther Clin Risk Manag 2009;5:

Clinical concerns of bioequivalence In , the UK Medicines Control Agency tested 2,427 generic product samples. A total of 228 deficiencies were discovered FDA has recognized that ~20% of generic drugs available in the US cannot be considered to be bioequivalent 1 1 Nightingale & Morrison JAMA 1987;258:

Peak plasma Time after administration (h) Comparison of pharmacokinetic properties of three ‘bioequivalent’ drugs. Drug 1 Drug 2 Drug 3

Narrow Therapeutic Range (NTI) Drugs Center for Drug Evaluation & Research U.S. Food & Drug Administration Drug Products that are subject to therapeutic drug concentration or pharmacodynamic monitoring √ Examples are: Digoxin, Lithium, Phenytoin, Warfarin Traditional bioequivalence limit of % is unchanged for these products

% D 2 Occupancy --- Dose of a D 2 antagonist EPS Therapeutic window Therapeutic failure 항정신병약물의 therapeutic window

독성의 심한 정도경도에서 중등도성중등도에서 고도독성고도 독성 리튬 농도 1.5~2.0mEq/L2.0~2.5mEq/L>2.5mEq/L 임상증상 VomitingAnorexiaGeneralized convulsions Abdominal painPersistent nausea and vomiting Renal failure Dryness of mouthBlurred visionDeath AtaxiaMuscle fasciculations DizzinessHyperactive deep tendon reflexes Slurred speechConvulsions NystagmusEEG changes LethargyCirculatory failure Muscle weaknessDelirium Stupor Coma 혈중 농도에 따른 리튬의 독성 증상

Yim Dong-Seok J Korean Med Sci 2009;24:7-12 Simulation of the AUC changes after generic substitution This alerts us to the potential danger of generic substitution, Especially for drugs with NTI

현재 기준의 고찰점 (2) 정상 자원자와 환자 집단이 같을 수 없다 Multiple-dose study 가 필요한가 ? √ Most drugs are not administered as single doses and require maintenance of a steady state to achieve therapeutic benefit √ Differences in the rate and extent of absorption of the 2 formulations are more pronounced after multiple doses √ Multiple-dose studies are recommended when assay sensitivity is inadequate to measure drug concentration after a single dose, when the drug has dose-dependent or temporal pK or in the case of controlled-release formulations

의협신문 2011 년 3 월 5 일 : 의사 772 명 대상 설문결과 제네릭 의약품의 신뢰도

제네릭 처방 장애요인

제네릭 의약품 처방을 위한 개선점

제네릭 약물의 생물학적 동등성, 치료 효과 및 부작용에 대한 보고

NTI drugs Cardiovascular agents 면역 억제제 Generic formulation of propranolol was reported to have a 40% higher incidence of adverse effects than its branded counterpart 1 Generic cyclosporine lead to a significantly lower kidney graft survival than with the original product (-11% over one year in 397 patients) 2 1 Sanderson & Lewis Lancet 1986;1: ; 2 Opelz 2001

Figure 2. Drug Class and Aggregate Meta-analyses of Trials Comparing Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease Kesselheim, A. S. et al. JAMA 2008;300:

Novo-venlafaxine XR was not bioequivalent to effexor XR Ratio of the log-transformed values of C max was 150%, not within the acceptable 80% to 125% range Extraction of venlafaxine occurred more readily with the generic formulation than with the brand-name formulation Participants taking Novo-venlafaxine reported 3 times more side effects than those taking effexor XR Chenu et al J Clin Psychiatry 2009;70(7):

Table 6. Reported Side Effects Side effect Velnafaxine Brand Generic Citalopram Brand Generic Nausea 1422 Sleep disturbance 133 Asthenia1131 Rash111 Nervousness11 Extra energy2 Milky plasma2 Headaches1 Sexual dysfunction32 Feeling neutral11 No deep thought11 Gastrointestinal1 No. of side effects41412 Participants, n/N3/129/126/125/12

항우울제 After switching to generic forms of citalopram and paroxetine, 7 cases suffered from an increase in symptoms or a relapse in symptoms 1 Symptom relapse following switch from celexa to generic citalopram in patients with anxiety disorders (n=20) 2 Increased anxiety/nervousness and diarrhea at week 12 for those patients taking generic fluoxetine (6-month double- blind study) 3 Loss of response after switching to generic formulations (fluoxetine, mirtazapine, valproic acid) in 3 cases 4 1 Rosenthal et al J Family Practice 2008;57(2): ; 2 Van Ameringen et al J Psychopharmacol 2007;21(5): ; 3 Bakish et al 2001; 4 Margolese et al Int Clin Psychopharmacol 2010;25:

Clozapine After switching, 5/24(20.8%) relapsed, 11/24(45.8%) worsened whereas patients taking clozaril showed no relapse and only 2/21(9.5%) worsened (double-blind randomized two parallel groups) 1 Generic clozapine: C max ratio falls outside the 80% to 125% range (AUC ratio was similar) → weight ratios of the 25-mg and 100-mg generic clozapine tablet formulations was 1:1.4, compared with 1:4 for the brand-name clozapine formulations 2 Extensive elevation of creatine kinase with generic clozapine(1 case) 3 1 Kluznik et al J Clin Psychiatry 2001;62(supple 5):14-17; 2 Lam et al J Clin Psychiatry 2001;62(suppl 5):18-22 ; 3 Schennach-Wolff et al Psychiatry Res 2010;176:93

Texas Department of Mental Health and Mental Retardation Policy some situations exist where FDA-required studies have shown no statistical difference between generic and the brand name product, but potential differences may exist in individual patients….Although not studied, this potential for such differences may exist when patients are switched from one manufacturer’s generic clozapine product to a different manufacturer’s generic product Ereshefsky & Glazer J Clin Psychiatry 2001;62(suppl 5):25-27

Switching to a generic medication may not always reduce direct costs Switching a patient to generic clozapine would save Cdn$ 1241 annually if the patient did not relapse but would cost Cdn$9823 if the patient relapsed 1 Switching was predicted to be neutral to direct costs when the absolute difference in relapse incidence was 11.2% 1 Pharmacoeconomic study from Germany: cost effective to keep patients on branded risperidone if a switch to generic product resulted in a 5.2% decrease in compliance 2 1 Layton & Barbeau Current Medical Research & Opinion 2004;20(4): ; Treur et al BMC health Serv Res 2009;9:32

Other antipsychotics Olanzapine: generic 약의 복용을 거부 (1 case of schizophrenia in Croatia) 1 Risperidone: 제네릭 약으로 교체 후 재발 (1 case of psychotic depression in Croatia) 2 Fluphenazine decanoate: double-blind randomized trial involving two parallel groups (original group n=13, generic group n=14) → no differences between the change in PANSS score in respect of the two products 3 1 Ruzic et al Psychiatria Danubina 2010;22(1): ; 2 Ruzic et al Psychiatria Danubina 2010;22(1):99-101; 3 Verster et al S Afr Med J 1998;88:

Two relapsed cases after switching to generic drugs in Chonbuk National University Hospital(1) 1) Generic amisulpride 24/ 남, paranoid schizophrenia 2003 부터 개인병원 치료 → 2009 년 4 월 27 일 본원 내 원 2010 년 8 월 19 일부터 original amisulpride 1600 mg 으로 안정된 상태 유지 → 2010 년 11 월 18 일 generic amisulpride 로 바뀜 → 2010 년 12 월 14 일 증상 악화로 길거리에서 모르는 사람과 시비가 생겨 경찰서에 감 → 2010 년 12 월 16 일 paliperidone ER 12 mg 로 교체 → 2011 년 1 월 13 일 안정된 상태 보임

Two relapsed cases after switching to generic drugs in Chonbuk National University Hospital(2) 2) Generic carbamazepine 23/ 남, Epilepsy, Impulse control disorder NOS 1990 년 부터 개인병원 치료 → 2010 년 7 월 7 일 본원 내원 2010 년 8 월 5 일부터 original Carbamazepine 800mg 으로 안정된 상태 유지 → 2010 년 12 월 1 일 generic Carbamazepine 800mg 으로 바뀜 → 투여하는 동안 조 절되던 경련증상 나타남 → 2010 년 12 월 30 일 original Carbamazepine 800mg 로 교체 → 2011 년 1 월 27 일 안정된 상태 보임

정상 자원자에서 항정신병약물의 이상반응에 대한 선행연구 Risperidone, amisulpride, aripiprazole, haloperidol 의 위약 대조 이중맹검 연구 √ 각 군당 약 명 √ Single dose study Paliperidone ER 및 risperidone 의 위약대조 이중맹검 연구 √ 각 군당 명 √ Multiple dose study (3 일 )

Table 4. Selected Side Effects of Commonly Used Antipsychotic Medications a MedicationExtrapyram idal Side Effects/ Tardive Dyskinesia Prolactin Elevation Weight Gain Glucose Abnorm alities Lipid Abnorm alities QTc Prolon gation Sedati on Hypoten sion Anticho linergic Side Effects Thioridazine++ ++? Perphenazine+ ++? 0++0 Haloperidol Clozapine b 0c0c Risperidone Olanzapine0c0c Quetiapine d 0c0c Ziprasidone0c0c Aripiprazole e 0c0c bAlso causes agranulocytosis, and myocarditis. cPossible exception of akathisia dAlso carries warning about potential development of cataracts. eAlso causes nausea and headache American Psychiatric Association

향후 제안 (1) 향정신성약물의 경우 제네릭 대 오리지날 약물의 AUC 및 C max 비율이 보다 더 엄격해질 필요 가 있음. 향정신성약물의 경우 생물학적 동등성뿐 아니라 약물의 부작용도 같이 평가하는 것이 필요함 향정신성약물은 처음부터 치료 용량을 쓰지 않고 서서히 용량을 올리며 용량이 정상상태 (steady state) 에 올라갔을 때 생기는 부작용이 있으므로 일회 투 여보다는 반복 투여 시험이 필요함.

향후 제안 (2) 향정신성약물 중 특히 인지기능의 결핍과 병식이 취약한 정신분열병 환자에게 투여하는 항정신병약 물에 대한 연구가 먼저 선행되어야 함. 오리지날 약에서 제네릭 약으로 교체하는 충분한 표본 크기의 전향적 이중맹검 연구도 필요함.