한 병원에서의 이식환자를 대상으로한 Tacrolimus 와 타 약물간의 상호작용에 관한 고찰 경희의료원 약제본부 BACKGROUND 3. 입원, 외래사용 현황 본 경희의료원에서는 2010년 3월부터 간이식팀을 구성하였고 이식팀의 일원으로 약물요법에 약사들이 참여하게 되었다. 활동사항으로는 간이식환자의 수술후 tacrolimus의 혈중농도 모니터링, 타 약물과의 상호작용, 처방오류 등의 관리, 간이식과 신장이식환자의 약물 복약상담 등 이다. 대부분의 이식환자에게 사용되는 tacrolimus의 적절한 농도 유지는 이식장기의 생착과 거부반응 예방에 있어서 매우 중요하다. 또한 많은 약물과 상호작용을 일으키는 것으로 알려져있다. 이에 경희의료원에서 신장이식과 간장이식을 받은 환자를 대상으로 tacrolimus와 상호작용을 일으키는 약물과의 병용투여 현황을 파악하여 향후 이식환자의 약물관리와 특히 tacrolimus의 용량조절, 적절한 농도유지를 위한 약물요법의 효율성을 높이고자 하였다. Major Major Moderate Moderate METHODS 입원 외래 2010년 3월부터 2011년 8월까지 본원에서 간장 또는 신장 이식술을 받은 후 생존환자 35명을 대상으로 하였고, 투약기록을 바탕으로 후향적인 연구를 하였다. 약물상호작용을 일으키는 약물로는 Micromedex에서 tacrolimus와 상호작용을 일으키는 major 약물군 101가지, moderate 약물군 31가지 약물로 나누어 살펴보았다. Table 1. Tacrolimus와 상호작용이 있는 약물군 Figure 2. 입원, 외래사용 현황 4. 타과 처방 현황 major 약물군 moderate 약물군 Aceclofenac(p) Acemetacin(p) Alclofenac(p) Amikacin(t) Amiloride(t) Amiodarone(p) Apazone(p) Atazanavir(p) Basiliximab(p) Bacillus of Calmette and uerin Vaccine, Live(t) Benoxaprofen(p) Bromfenac(p) Bufexamac(p) Carbamazepine(t) Carprofen(p) Caspofungin(p) Cisplatin(t) Clometacin(p) Clonixin(p) Colchicine(t) Crizotinib(t) Cyclosporine(t) Darunavir(t) Dexketoprofen(p) Dibekacin(t) Diclofenac(p) Diflunisal(p) Dipyrone(p) Droxicam(p) Efavirenz(t) Etodolac (p) Etofenamate (p) Etravirine(t) Felbinac(p) Fenbufen(p) Fenoprofen(p) Fentiazac(p) Floctafenine (p) Flufenamic Acid(p) Flurbiprofen(p) Gentamicin(t) Ibuprofen(p) Indomethacin(p) Indoprofen(p) Infliximab(t) Isoxicam(p) Itraconazole(e) Kanamycin(t) Ketoprofen(p) Ketorola c(p) Lornoxicam(p) Measles Virus Vaccine, ive(t) Meclofenamate(p) Mefenamic Acid(p) Meloxicam(p) Mumps Virus accine, Live(t) Nabumetone(p) Naproxen(p) Nefazodone(p) Nelfinavir(p) Neomycin(t) Netilmicin(t) Niflumic Acid(p) Nimesulide(p) Oxaprozin(p) Oxyphenbutazone(p) Pazopanib(t) Phenobarbital(t) Phenylbutazone(p) Phenytoin(p) Pirazolac (p) Piroxicam(p) Pirprofen(p) Poliovirus accine, Live(t) Posaconazole(e) Propyphenazone(p) Proquazone(p) Rifabutin(t) Rifampin(p) Rotavirus Vaccine, Live(t) Rubella Virus accine, Live(t) Sirolimus(p) Smallpox Vaccine(t) Spironolactone(t) St. John's Wort(e) Streptomycin(t) Sulindac(p) Suprofen(p) Telaprevir(p) Tenidap(p) Tenofovir(t) Tenoxicam(p) Tiaprofenic Acid(p) Tobramycin(t) Tolmetin(p) Triamterene(t)Typhoid Vaccine(t) Varicella Virus Vaccine(t) Vemurafenib (t)Voriconazole (e)Yellow Fever Vaccine (t)Zomepirac (p) Aluminum Carbonate, Basic(p) Aluminum Hydroxide(p) Aluminum hosphate(p) Amprenavir(p) Chloramphenicol(p) Clarithromycin(p) Clotrimazole(e) Dalfopristin(p) Danazol(p) Dihydroxyaluminum minoacetate(p) Dihydroxyaluminum Sod. carbonate(p) Diltiazem(p) Erythromycin(p) Fluconazole(e) Fosphenytoin(p) Ketoconazole(p) Magnesium Carbonate(p) Magnesium Hydroxide(p) Magnesium Oxide(p) Magnesium Trisilicate(p) Metoclopramide(p) Metronidazole(p) Mibefradil(p) Nevirapine(p) Nifedipine(e) Quinupristin(p) Rifapentine(p) Ritonavir(p) Saquinavir(p) Schisandra sphenanthera(e) Theophylline(p) Figure 3. 타과 처방 현황 5. 병용시 각 약물의 평균병용시기, 기간 현황 병용시점 6개월이전 : 73건 병용시점 6개월이후 : 2건 Major 약물 Moderate 약물 Figure 4. 약물의 평균 병용 기간 6. tacrolimus 농도에 미치는 영향별 분류 약물명 interaction effection Major 약물군 basiliximab tacrolimus 농도 증가 voriconazole rifabutin tacrolimus 농도 감소 ketorolac kidney damage 유발 kanamycin renal function 감소 amikacin clarithromycin Moderate 약물군 fluconazole nifedipine metoclopramide magnesium oxide tacrolimus exposure 증가 * (p): probable (t):theoretical (e):established RESULTS 1. 대상환자의 이식장기별 분류 간장이식환자 : 2명 (약물요법 담당과 : 외과) 신장이식환자 : 33명 (약물요법 담당과 : 신장내과) DISCUSSION 이식시 면역억제요법으로 basiliximab을 대부분 환자에게 사용하기 때문에 높은 병용률을 보였다. 2. 11가지 병용 약물중 9가지 약물이 tacrolimus의 농도변화를 유발하며, 반응이 지연되어 나타나는 경우가 있기 때문에 이러한 약물과의 병용을 시작하는 시점과 투여를 중지하는 시점 전후 충분한 기간동안 면밀히 모니터링 할 필요가 있다. 특히 장기간 병용한 약물인 경우 투여를 중지하는 시점에 이를 간과 할 수 있기 때문에 각별한 주의가 필요할 것으로 사료된다. 3. 향후 이식환자가 증가할 것으로 기대 되므로 이식환자의 약물요법에 있어서 병용투여로 인한 결과를 미리 예측하고 tacrolimus 농도 변화와 부작용이 발생 하였을 때 신속한 대처를 할 수 있어야 할 것이다. 4. 위의 약물군 외에도 상호작용이 예상되는 약물이 있으며, 환자 개개인에 따라 약물의 반응과 대사가 다양하게 나타나므로 여러 가지 임상수치들을 함께 고려하여야 할 것이다. 5. 타과 외래로 병용투여 된 경우 혈중농도와 부작용 모니터링이 제대로 되지 않을 수 있으므로 주의하여야 할 것이다. 2. Tacrolimus와 major 약물군, moderate 약물군과의 약물별 병용빈도 tacrolimus와 major 약물군과의 병용건수 : 39건 tacrolimus와 moderate 약물군과의 병용건수 : 34건 (건수 : tacrolimus와 Table 1 약물을 연속된 기간동안 병용한 경우를 1건으로 하였고 예외로 basiliximab은 이식후 첫째날과 넷째날 병용을 함께 1건으로 함) Table 2. 약물별 병용빈도 처방빈도수 Major Moderate 처방약물 처방건수 1 Basiliximab 33 Nifedipine 18 2 Ketorolac 3 Magnesium Oxide 11 Kanamycin Fluconazloe Rifabutin 4 Clarithromycin Voriconazole Metoclopramide REFERENCES Product Information: PROGRAF(R) oral capsules, IV injection, tacrolimus oral capsules, IV injection. Astellas Pharm US,Inc, Deerfield, IL, 2006. Sheikh AM, Wolf DC, Lebovics E, et al: Concomitant human immunodeficiency virus protease inhibitor therapy markedly reduces tacrolimus metabolism and increases blood levels. Transplantation 1999;68:307-309. Moreno M, Latorre A, Manzanares C, et al: Clinical management of tacrolimus drug interactions in renal transplant patients. Transplant Proc 1999;31:2252-2253 Seifeldin RA, Marcos-Alvarez A, Gordon FD, et al: Nifedipine interaction with tacrolimus in liver transplant recipients. Ann Pharmacother 1997; 31:571-575. Mori T, Aisa Y, Kato J, et al: Drug interaction between voriconazole and calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2009;44(6):371-374 Product Information: Prograf(R), tacrolimus. Fujisawa USA, Inc., Deerfield, IL, 1994 Prescott WA, Callahan BL, & Park JM: Tacrolimus toxicity associated with concomitant metoclopramide therapy. Pharmacotherapy 2004;24(4):532-537