(Guidance on Review Templates for IND Application) 임상시험계획(변경)승인 검토서 작성지침 (Guidance on Review Templates for IND Application) 식품의약품안전청 의약품평가부 김 소 희 kimsohee@kfda.go.kr

임상시험계획(변경)승인 검토서 임상시험계획서 요약표 임상시험계획(변경)승인 검토요약 - 보완사항 - 검토의견(시정사항/권고사항) - 임상시험계획승인서(안)(별지제18호의2서식) - 변경대비표 임상시험계획서 요약표 임상시험계획(변경)승인 검토요약 - 개발계획 - 서론 - 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료 - 비임상시험성적에 관한 자료 - 임상시험성적에 관한 자료 - 임상시험자자료집 - 기타(시험별 요약자료)

임상시험계획승인 검토서 ①신청자 회사명을 기재 ②문서번호 고객지원실 접수번호, 접수일을 기재한다. ③제품명 (코드명) 제품명을 기재 ④일반명   (코드명) 일반명을 기재 ⑤원료약품및그분량 시험약 주성분 : ABC 100mg ⑥시험제목 및 임상단계 임상시험계획서의 제목을 기재 (임상시험번호, 버전, 날짜 등을 포함하여 기재한다.) 기승인된 임상시험계획서제목에 추가로 기재한다. ⑦적응증 (대상질환) 임상시험의 대상질환을 기재 필요한 경우 간략한 시험목적을 작성한다. ⑧국내외사용현황(기승인사항) 외국의 허가여부, 신청한 임상시험의 실시배경, 등을 기재 ⑨관련조항 의약품임상시험계획승인지침의 적용되는 조항을 기재한다. ⑩검토결과 “적합”, “적합(검토의견 첨부)”, “보완” 중 1개를 기재하고 이에 대한 내용을 간략히 기술 ※ 참고사항 1) 결재시 참조될 사항을 기재한다. (예를 들어, 국내개발신약, 글로벌임상시험인 경우 국내 목표 피험자수, 타국가 승인 여부 등) 2) 기허가현황이나 검토경위를 기재한다. 3) 임상시험계획(서)변경의 경우 주변경사항에 대한 내용을 기재한다.   붙임 1-1. 보완사항 공문에 첨부될 내용이므로 별지 작성한다        1-2. 검토의견(시정사항, 권고사항 등)        1-3  임상시험계획승인서(안); 최초일 경우에 작성한다.                           평가부에서 (안)을 회신하며 임상관리팀에서 최종 작성한다. 

<붙임 1-1> 보완사항 - 제품명, 회사명을 기입한다. 의약품임상시험계획승인지침(식품의약품안전청고시 제2004-51호, 2004.7.19.) 및 임상시험관리기준(식품의약품안전청고시 제2007-4호, 2007.1.19.)에 근거하여 다음의 자료를 보완하여 제출하시기 바랍니다. 1) 동 지침 제5조제1항에 적합한 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료(위약포함) 2) 동 지침 제5조제4항에 적합한 비임상시험성적/임상시험성적에 관한 자료 3) 임상시험계획서 중 - 용법․용량 설정에 대한 근거자료 - 목표 피험자 수 산출 근거자료(임상적 허용오차, 변화량, 표준편차 등 설정 근거자료) 4) 동 지침 제5조제7항에 적합한 임상시험자자료집.   끝.

<붙임 1-2> 검토의견 - 제품명, 회사명을 기입한다. <시정사항> □ 임상시험계획서 및 관련자료 중 다음 사항을 시정하여 주시기 바랍니다    1) “발사르탄 80mg정”을 “디오반필름코팅정 80mg(발사르탄 80mg)”으로, “코자플러스 (로자탄 50mg/HCTZ 12.5mg)” 및 “HyzaarTM”을 “코자플러스정(로자탄 50mg/히드로클로로치아짓 12.5mg)”으로 고치기 바랍니다.    2) 제외기준에 ‘임신가능성이 있는 여성’을 추가하기 바랍니다.   <권고사항> □ 유전학검사가 있는 경우 약물유전학연구 수행시 “생명윤리및안전에관한법률”에 따라 유전자검사시설 또는 연구시설의 소재지, 기관장, 유전자검사 또는 연구항목 등의 사항에 대하여 보건복지부령이 정하는 바에 따라 보건복지부장관에게 신고하며 관련법류를 준수하여 주시기 바랍니다. □ 저장방법 및 사용기간 관련(사용기간에 적합한 real time data가 제출되지 않았을 경우) 의약품임상시험관리기준 제37조 제7항”을 준수하여 의뢰자가 임상시험에 사용되는 의약품의 사용(유효)기간 동안의 안정성을 보장하고 관련기록을 보존하여 주시기 바랍니다.

임 상 시 험 계 획 승 인 서(안) 식 품 의 약 품 안 전 청 장 ꃡ <붙임 1-3> 약사법 시행규칙 별지 제18호의2서식   제      호 임상관리팀에서 기재한다.  임 상 시 험 계 획 승 인 서(안)  신청인의 명칭/성명 ○○ 제약(주) 소재지 서울시 ◇◇구 ○○동 191번지 (△△△-▽▽▽) 임상시험개요 제품명(코드명) AB-123 캡슐 성분명(코드명) 임상시험계획 승인번호 임상관리팀에서 기재한다. 임상시험의 단계 임상약리시험 / 치료적탐색임상시험 / 치료적확증임상시험 임상시험의 제목 임상시험의 제목을 기재 (임상시험번호, 버전, 날짜 등을 추가기입) 붙임 : 임상시험계획승인신청서 약사법시행규칙 제28조제4항의 규정에 따라 위와 같이 임상시험계획을 승인 합니다. 2007년    3월     일 식 품 의 약 품 안 전 청 장     ꃡ

<붙임 1-4> 변경대비표 ▶ 임상시험제목 : ABC - Aaaaa Bbbbb For Ccccc (○○○을 효과적으로 막기 위한 예방요법) : DDD® vs. EEE과 아스피린 병용투여의 비교 및 각 치료군의 FFF® 투여 유무에 따른 이중맹검, 비교임상시험 (Protocol No. 111111) ▶ 임상시험계획승인 : 의약품안전과-aaaa호 (2005.3.31.) ▶ 최종 임상시험계획변경승인 : 임상관리팀-bbbb호 (2007.1.3.) 항목 기승인사항 변경신청사항/시정사항 변경사유 3.3 제외기준   (식약청 시정사항) 시정사항이 있을 경우 기재한다.

<붙임 2> 임상시험계획서 요약표 ①시험제목 임상시험계획서의 제목을 기재 (임상시험번호, 버전, 날짜 등을 포함하여 기재한다.) ②적응증 (대상질환) 임상시험의 대상질환을 기재 ③임상단계 □ 제1상  □ 제2상  □ 제3상  □ 기타(        ) ④실시기관 및 책임자   ⑤연구방법 예) 다기관, 이중위약, 이중맹검, 무작위배정, 평행군, 치료적확증시험 ⑥임상시험기간 임상시험계획승인일로부터 예상되는 임상시험기간 ⑦모집피험자수 및 실시기관 약 250명의 환자를 무작위 배정 전세계적으로 약 45 개의 의료기관에서 실시 국내 예상 모집 환자수 기재 ⑧시험목적 예) ○○○ 환자에 대하여 <1차목적> 1) AB-123을 24주간 투여시와 위약 투여시의 □□□에 대한 효과를 비교평가 2) AB-123의 안전성과 내약성을 평가 <2차목적> ⑨원료약품및그분량 시험약 대조약 위약 주성분 : ABC 100mg 주성분 XYZ 50mg 주성분을 제외하고 시험약과 동일 ⑩선정기준 계획서의 주요 선정기준을 기재한다. ⑪제외기준 계획서의 주요 제외기준을 기재한다. ⑫중지․탈락기준

⑬투여방법 [투여량, 투여방법, 투여기간, 병용요법 등을 기술한다.] 예) EFG 10mg 단독요법에 반응하지 않는 피험자에게 시험약 AB-123 100mg, 대조약 XYZ 50mg, 또는 위약을 1일 1회 12주간 EFG 단독요법에 추가하여 경구투여 ⑭시험일정   ⑮관찰항목, 임상검사항목, 방문하여 받게될 관찰항목, 임상검사항목 및 방법을 기재한다. ⑯예측 이상반응 및 사용상의 주의사항 현재까지 진행된 임상시험에서 발생된 주된 이상반응 등을 기재한다. ⑰평가방법 유효성평가변수, 안전성평가변수로 나누어 기재 유효성평가변수 : 24주 투여 후 기저치 대비 LDL-C 변화율 안전성평가변수 : 이상 반응, 신체 검사, 활력징후 및 체중, 실험실검사 ⑱가설 필요한 경우 간략한 시험목적을 작성한다. ⑲목표피험자수 및 그 근거 군배정비율을 포함하여 작성한다. 예) 총 360명의 피험자를 각 투여군당 120명씩 무작위배정한다. 임상시험 참여중단한 피험자를 고려하여 투여군당 약 100명의 환자 결과가 분석될 것이다. 1차 분석은 시험약 투여전 대비 LDL-C 변화량이다. 30% 표준편차를 고려하면 투여군간 시험약 투여 이전 대비 LDL-C 변화량에서 20%의 차이를 보이기 위한 90%의 검정력을 가진다. ⑳통계분석방법 통계분석방법을 요약기재한다. 분석대상군, 중간분석 실시여부 등 (21)피험자동의서 피험자 설명문 및 동의서를 검토한다. □ 적합  □ 보완(보완하여할 내용을 기입한다.) (22)피해자보상에관한규약 (23)기타

<붙임 3> 임상시험계획(변경)승인 검토요약 - 제품명, 회사명을 기입한다. 임상시험계획승인을 위한 제출자료의 범위 [별표]   제출자료  구분    개발계획 서론 물성에 관한 자료※ 비임상시험성적에 관한 자료 임상시험성적에 관한자료 근거자료목록 임상시험자자료집 효력시험자료 일반약리자료 흡수 분포 대사 배설에 관한자료 독성에 관한 자료 단회독성 반복독성 유전독성 생식발생독성 발암성 기타독성 자료 범위 ○ △ 제출 여부 × <심사자 종합적 검토의견> • 기원 및 개발경위부터 임상시험자료집까지 전반적 사항에 대한 심사자의 종합적 검토의견을 기재 • 주로 자료의 보완이나 적합/시정적합에 직접적으로 관련된 사항을 위주로 기재

1. 개발계획 2. 서론 임상시험계획(변경)승인 검토요약 • 임상시험실시에 대한 이론적 근거 • 임상시험 대상 적응증  • 최소한 개발 첫해와 그 다음해에 실시될 전반적인 계획에 대한 기술  • 임상시험실시에 대한 이론적 근거 • 임상시험 대상 적응증 • 임상평가방법 • 임상시험용의약품의 예측되는 중대한 위험성에 대한 기술 • 임상시험의 형태, 예상 피험자수 등에 대한 개략적인 정보(임상시험계획서별) 2. 서론  • 임상시험용의약품에 대한 세부적인 정보(의약품명칭, 주성분, 효능군, 제형, 투여경로 등)  • 예정 임상시험의 목적 및 기간  • 임상적 사용경험  • 임상시험중단 또는 판매중단된 의약품의 경우 그 사유

3. 구조결정, 물리화학적 및 생물학적 성질에 관한 자료(위약포함)  • 원료물질 규격(구조식, 물리화학적, 생물학적 특성 등)  • 새로운 첨가제를 사용하는 경우 이에 대한 설명 • 저장방법, 사용기간 또는 재검사일자 설정을 위한 안정성 관련 자료 • 이미 알려진 물질과의 구조적 유사성에 대한 설명 • 원료물질의 규격 또는 임상시험용의약품의 기준 및 시험 방법에 따른 품질관리 결과 등이 포함된 자료 → 원료약품및그분량, 제조방법, 기준및시험방법, 저장방법및사용기간 항목의 기재사항이 적절하며 그 근거는 충분한가? 주의사항 제형, strength별로 구분하여 작성(대조약, 위약 포함) 실시된 안정성시험기간보다 신청한 사용기간이 길 경우 이에 대한 설명 계획된 안정성시험일정 기재

4. 독성에 관한 자료 주의사항 • 전체독성시험자료를 요약 • 단회투여독성 : 각 시험동물에서 치사량 및 공통적인 독성  • 개별시험보고서 없이 요약자료의 형태로 제출가능  • 전체독성시험자료를 요약 • 단회투여독성 : 각 시험동물에서 치사량 및 공통적인 독성 • 반복투여독성 : 공통되는 독성, 가역적인 독성 여부, 무독성량(NOAEL), 독성동태시험결과 • 생식발생독성 : 모체 및 F1에서 NOAEL, 수태능 등 • 유전독성 : AMES, CA, MN 결과요약 • 기타독성 : 간략한 시험결과 서술 → 독성시험결과에 대한 체계적인 고찰 특히 사람에 있어서 나타날 수 있는 위험요인에 중점을 두고 전체적인 검토의견을 작성 주의사항 시험별 요약표 첨부 GLP 자료 확인 미실시된 독성시험인 경우 사유 및 타당성

주1) 원칙적으로 임상 사용 투여경로와 동일하게 투여한다. 주2) 미실시인 경우 사유를 기재하도록 한다. 시험종류 study # 종 및 계통 투여 방법주1) 투여기간 용량 (mg/kg) GLP 준수 결과 비고주2) 단회투여 독성시험   랫드 피하 단회 Yes 비글견 No 반복투여 독성시험 2~4주 6개월 마우스 3개월 원숭이 12개월 생식 발생 독성시험 Seg I Seg II 토끼 Seg III 유전독성시험 복귀돌연변이 - 염색체 이상 소핵 면역독성시험 항원성 기니픽 기타면역독성 발암성시험 의존성시험 국소독성시험 (국소내성시험) 근육  주1) 원칙적으로 임상 사용 투여경로와 동일하게 투여한다. 주2) 미실시인 경우 사유를 기재하도록 한다.      예시1> 반복투여독성시험 : 제1상 임상시험(단회)을 수행하고자 하므로 1개월 이상의 설치류/비설치류 반복투여독성시험은 제출하지 않음.      예시2> 생식발생독성시험 : 반복투여독성시험에서 생식기관에 미치는 영향이 나타나지 않는 등 검토가 수행되었으며, 본 IND 신청은 임상 2상 시험에 대한 것이므로 제출하지 않음.      예시3> 면역독성시험 : 반복투여독성시험에서 면역계 이상이 관찰되지 않았으므로 제출하지 않음.

5. 약리작용에 관한 자료 • 전체약리시험자료를 요약 • 효력 : 사용한 시험계, 약리작용 및 작용기전에 대한 설명  • 개별시험보고서 없이 요약자료의 형태로 제출가능  • 전체약리시험자료를 요약 • 효력 : 사용한 시험계, 약리작용 및 작용기전에 대한 설명 • 일반약리(안전성약리) : 시험항목, 시험계, 동물종, 투여경로, 기간, 용량 등 요약 • 흡수분포대사배설 : 체내동태평가자료 → 약리시험결과에 대한 종합적 검토의견 작성 (예시) 일반약리시험결과 정맥투여시 순환기계중 혈압을 떨어뜨리는 경향을 보였다. 원칙적으로 임상투여경로와 동일하여야 하나, 일반적으로 경구투여후의 약물의 반응 및 독성이 정맥투여시보다 적게 나타나므로 ~~~~.

6. 임상시험성적에 관한 자료  • 일반적으로 개별시험보고서 없이 요약자료의 형태로 제출가능  • 임상시험단계별, 디자인별, 적응증별 실시된 임상시험, 완료여부, 지금까지 임상시험 참여 총 피험자수 • 필요한 경우, 진행중인 임상시험의 목적, 디자인, 피험자군, 결과변수 • 약물의 특성에 따라 요약표 작성가능 • 약동학특성(ADME), 약물상호작용, 취약군에 대한 결과(어린이, 노인, 간/신질환자 등) → 신청한 임상시험의 실시근거가 될 수 있는 사항을 위주로 기재 → 기 실시된 임상시험에서 보고된 사망, 중대한이상반응, 이상반응으로 인하여 탈락한 피험자, 용량의존적 이상반응 등에 대한 검토

필요한 경우 PK parameter를 요약한 표를 작성한다. PK study 평균 ± 표준편차 parameter 단위 10mg 20mg 40mg 80mg Cmax ㎍/mL   Tmax h AUC(0-t) ㎍ ․ h/mL AUC(0-∞) T1/2 • 시험약물을 단회투여한 결과 용량비례적으로 AUC, Cmax등이 증가하였음. • 시험약물을 1일1회 14일간 반복투여시 14일째 혈중농도는 단회투여후 24시간째의 혈중농도와 유사함. • 건강한 성인 남성(18-45세)에게 OO 200mg을 1일 1회 14일간 simvastatin 20 mg과 병용투여시 OO의 전신노출(AUC)이 OO 단독투여시보다 50% 증가하였으며 simvastatin의 전신노출(AUC)은 12% 증가하였으나 임상적인 유의성은 없으므로 병용투여시 별도의 용량조절은 필요하지 않다. • 건강한 성인 여성과 남성(18-45세)에게 OO 200mg을 1일1회 7일간 반복투여시 여성에서의 혈중농도(AUC)가 남성에서보다 10-20% 증가하였으나 임상적인 유의성은 없다.

임상약리 및 치료적 탐색 임상시험 시험번호/저널명 시험시작년도월 시험종류/디자인/대상피험자군 대상 피험자군 투여 기간 용법용량 피험자수 N 시험약군(n)/ 대조(위약)군(m)   2002.1. 단회 용량증가 alternating panel 약동/안전성 시험 건강한 성인 남성(18-45세) 단회 1,3,6,12,25,50,100,200,400mg(공복시);50mg(식후) 16 시험약 12 위약 4 2003.1. 반복투여 4-paenl 약동/안전성 시험 10일 30,6-,125, 200mg, 1일1회 32 시험약 24 (panel당 6) 위약 8 (panel당 2) 여성 약동학 노인 약동학 간장애 환자 신장애 환자 약물상호작용 위약10, 시험약 단독 10, simvastatin 단독 10, 시험약+simvastatin 10 다기관 무작위 이중맹검 위약대조   4-period crossover 약력학시험 (IIa) 고트리글리세리드혈증 환자, 18-70세 TG 177-885 TC < 232 12주 (placebo run-in 4주) 50, 100, 200, 400mg, 1일1회 7. 임상시험자자료집(IB)  • 최신의 내용으로 update  • IB 자료만 제출해도 되는 경우에는 임상시험계획승인지침 제4조제2호 내지 제5호의 정보를 체계적으로 요약정리