유기화합물 합성과 광학이성질체의 재결정을 통한 분리 유기화합물 합성과 광학이성질체의 재결정을 통한 분리 바이오융합프로젝트 20050834 화학과 한아름

Outline 1. Introduction 2. Theory 3. Chiral Drug 4. Experiment 5. Chirotechnologe 6. Conclusion 7. Reference

Introduction 실험목적 : 간단한 유기화합물을 합성해보고 광학 이성질체를 재결정을 통해 분리해본다. 광학이성질체는 무엇이며 어떤 분자에서 찾을 수 있는가? 광학이성질체를 분리하는 방법은 무엇이며 분리는 어떤 의미를 가지는가?

광학 이성질체 광학 이성질 현상을 나타내는 2개의 분자들은 분자를 구성하는 원자의 개수, 배열 위치도 모두 같다. 그러나 두개의 물질을 각각 녹인 용액에 평면 편광(plane-polarized light)을 통과시키면 편광이 서로 다른 방향으로 같은 각도 만큼 회전하는 물질을 광학 이성질체(enantiomer)라고 한다.

의약품에서의 Enantiomer 의약품과 같은 생체활성 기능이 있는 많은 생화학물질들은 광학이성질체를 갖고 있다 입체구조가 다른 두가지의 광학이성질체를 혼합해 의약품으로 사용하는 경우 심각한 부작용이 일어 날 수 있다. (예) 탈리도마이드 의약품과 같은 생체활성 기능이 있는 많은 생화학물질들은 광학이성질체를 갖고 있다. 예를 들면 사람의 오른손과 왼손은 모양은 같이만 서로 겹쳐지지 않는다. 오른손에는 오른손 장갑을 껴야한다. 광학이성질체는 사람의 오른손과 왼손처럼 화학식은 같지만 입체구조가 서로 다른 물질을 말한다. 입체구조가 다른 두가지의 광학이성질체를 혼합해 의약품으로 사용하는 경우 심각한 부작용이 일어 날 수 있다. 가장 대표적인 부작용 사례가 신경안정제로 사용되었던 `탈리도마이드'라는 의약품이다. 한가지 이성질체는 올바른 약효를 주지만 두가지의 이성질체는 기형아를 유발하는 등 심각한 부작용을 보인다. 미국 식품의약청에서도 광학적으로 순수한 물질로만 새로운 의약품을 개발하도록 규정하고 있다. 부가가치 측면에서도 큰 차이가 있다. 광학이성질체 혼합물 보다 광학적으로 순수하게 제조하면 수백배의 부가가치를 창출 할 수 있다. 그러나 1960년대에 세계를 놀라게 한 사건으로 상황은 역전됐다. 당시 신경안정제로 개발된 '탈리도마이드'라는 약품이 상당한 인기를 끌었는데 이 약은 약효가 탁월해 임신부의 심한 입덧을 완화하는 약으로까지 사용됐다.   문제는 곧바로 나타났다. 이 약을 장기 복용한 임산부 상당수가 기형아를 출산한 것이다. 연구 결과 판매된 탈리도마이드의 부작용으로 기형아 출산율이 높아졌다는 사실이 드러났다. 또한 탈리도마이드에는 유용한 성분인 R-탈리도마이드 이외에도 광학이성질체인 S-탈리도마이드가 있음이 확인됐고 부작용은 바로 이 S-탈리도마이드에 의한 것임이 밝혀졌다.

최근 대부분의 개발 의약품들이 chiral center를 갖고 있는 복잡한 화합물 광학활성이성질체들은 그 생물학적 약효가 현저한 차이가 나며 따라서 racemate를 의약품으로 사용할 경우 약효의 감소 또는 부작용이 초래됨

키랄 약물(chiral drugs)  키랄탄소를 가진 광학이성질체들은 보통의 경우 편광면의 회전능력, 즉 광학활성(optical activity)을 제외한 그 밖의 물리적ㆍ화학적 성질이 동일하다. 그러나, 다른 광학활성 물질과의 상호작용에서는 각 이성질체들의 반응성이 판이하게 다른 경우가 많다. 아스파라긴의 한 이성질체는 맛이 쓰고, 다른 하나는 맛이 달다. 알레르기성 비염에 쓰이는 알 테르페나딘(R)-terfenadine의 광학이성질체 에스 테르페나딘(S)-terfenadine은 졸리는 등의 부작용이 있다. 심지어는 한 이성질체는 질병을 치료하는 약으로 작용하고 다른 이성질체는 독극물로 작용하는 케타민(ketamine)이나 탈리도마이드(thalidomide) 같은 경우도 있다.    이것은 앞에서 설명한 생체분자의 단일손대칭성 현상에 의해 생체를 이루는 대부분의 물질들이 한 가지의 광학이성질체로만 이루어져 있기 때문이다. 이러한 사실들은 매우 오래 전부터 잘 알려져 있었으나, 현재 시판되는 대부분의 약들은 라세미 혼합물들로 이루어져 있다. 즉, 99.999%의 순수한 의약품이 아니라, 49.999% 순도의 의약품들인 것이다. 이것은 순수한 광학이성질체들의 합성이나 분리가 매우 어렵고, 적당한 분석방법도 없기 때문이다.  근래에 와서 분리과학의 발달로 일부의 광학이성질체들을 성공적으로 분리ㆍ분석하는 방법들이 실현되었다. 앞으로 보다 효율적이고 광범위하게 적용되는 광학이성질체의 분리에 대한 활발한 연구가 기대된다. 그 결과, 각종 의약품이나 농약 등이 순수한 광학이성질체로 사용되면, 1회 복용량이나 살포량이 절반으로 줄어들어 부작용 및 환경오염이 그만큼 줄게 될 것이다. 

이성질체 중 쓸모 없는 물질의 제거가 필요!! 광학이성질체의 한쪽은 '약'이지만 다른 반대쪽은 '독'이거나 혹은 전혀 약효가 없는 쓰레기이다. 이성질체 중 쓸모 없는 물질의 제거가 필요!! 껌에 포함된 향은 전체 내용물에서 1%정도 내외가 되지만 취향을 결정하는 중요한 요소이다. 한 때 스페어민트(spearmint) 껌이 껌의 대명사처럼 유행한 적이 있다. 스페어민트는 탄수화물인 카르본(carvone, C10H14O)의 향이며, 카르본은 광학 이성질 현상을 나타내는 분자이며, 2개 종류의 분자 구조를 가지고 있다. 광학 이성질 현상을 나타내는 2개의 분자들은 분자를 구성하는 원자의 개수, 배열 위치도 모두 같다. 그러나 두개의 물질을 각각 녹인 용액에 평면 편광(plane-polarized light)을 통과시키면 편광이 서로 다른 방향으로 같은 각도 만큼 회전하는 물질을 광학 이성질체(enantiomer)라고 한다. 만약에 광학 이성질현상을 나타내는 두 물질을 같은 양만큼 녹인 용액에 평면 편광을 통과시키면 두개의 회전 각도가 서로 상쇄되어 편광이 회전되지 않고 그대로 통과되는데, 이런 용액을 라세믹(racemic) 혼합물이라고 부른다. 빛이 전파될 때 어느 한 방향(예를 들어 빛의 진행방향에 대해서 수직인 방향으로만 진동하는 전기장)으로 진동하는 전기장만 통과시키는 물질을 통과한 후에는 빛은 마치 한쪽 면에 대해서만 진동을 하며, 그러한 빛을 평면 편광이라고 한다. 이와 같이 광학 이성질 현상을 나타내는 물질들은 서로 거울 비친 모습(거울상)을 하고 있다는 특징이 있다. 마치 왼손과 오른손처럼 거울에 비친 모습은 갖지만 실제 공간상에서는 서로 겹쳐질 수는 없다. 이런 종류의 물질을 키랄 화합물(chiral compound)이라고 한다. 카르본중에서 한 물질(S-(+)-carbone)은 캐러웨이 향이 나며, 다른 물질(R-(-)-carbone)은 스페어민트 향이 나는 것으로 알려져 있다. 우리 후각기관은 광학 이성질을 구분할 수 있는 수용체(receptor)를 가지고 있어서 아주 미세한 차이만 나는 물질을 구분할 수 있다. 약으로 사용되는 화학물질도 광학 이성질 현상을 나타내는 것이 있는데, 특이한 점은 한가지 광학 이성질체는 약으로 효용이 있지만, 다른 광학 이성질체는 전혀 효과적이지 않은 경우도 있다. 물론 두 종류 모두 약으로 효용이 되는 경우도 있다. 페퍼민트(peppermint)껌의 향기도 멘톨(menthol, C10H20O) 성분이 주를 이루고 있다. 멘톨 역시 광학 이성질 현상을 가진 물질이다. 가벼운 목 감기의 약, 겨울철 갈라진 입술에 바르는 입술 연고제, 근육 통증에 부치는 파스에도 포함되어 있는 성분이며, 심지어 담배에도 맨톨이 포함되어 있다. 담배에 포함된 멘톨은 향과 동시에 목의 자극을 완화시켜 주는 역할을 하기도 한다.

Experiment 광학이성질체 중 한쪽 방향만 분리하는 것은 쉬운 일이 아니다. 화학구조식이 같을 뿐 아니라 결합 순서-녹는점-끓는점 등 기본성질이 같기 때문의 보통의 방법으로는 분리가 어렵다.

비키랄 정지상을 이용한 라세미 혼합물 분리 이 방법은 간접적인 키랄 화합물 분리방법으로 역상 크로마토그래피로 분리한다. 키랄 시약으로 [그림 2]와 같이 반응을 시키면 라세믹혼합물(R- ,S- form 또는 D-, L- form)이 거울상이 아닌 diastereoisomer가 되므로 비키랄 정지상인 역상 크로마토그래피로 분리가 가능하다. 이 때 정지상 으로 비싼 CSP 대신에 저렴한 역상을 사용하므로 경제성이 있다. 단점으로 순수한 키랄시약을 사용 하여야 하는 제약이 있다. 만일 키랄시약에 불순 물이 있으면 4가지 생성물, 즉 2쌍의 enantiomer 가 생기는 문제점이 있다. O-phthaldialdehyde와 N-isobutyryl-L-cystein과 R관능기를 갖는 아미노 산을 반응시키면 형광성 indole이 생긴다.

Chirotechnology 단일이성체를 분리하는 방법도 계속 발전하여 다양한 재결정 기술들이 개발되고 있으며 chiral column이나 membrane을 이용한 분리 기술 등이 개발되어 산업화에 이용되고 있다 고전적인 resolution의 방법은 통상 두 이 성질체 중 하나를 버리거나 별도의 작업을 통해 재사용하여야 하고 분리공정에 값비싼 다른 광학 활성 화합물을 사용해야 하는 등 번거롭거나 비용 이 많이 든다. 이에 비해 비대칭합성법은 작업이 간단하며 기술의 사용범위가 광범위하다는 장점 이 있다. 최근에는 비대칭합성법에서 괄목할 만한 발전을 보여주고 있다. Resolution Asymmetric synthesis

Asymmetric Synthesis 합성 단계에서부터 원하는 이성질체를 얻어내는 것을 가능케 하는 것이 비대칭 합성이다. 비대칭 합성은 대부분 입체특성을 가지는 촉매에 의해 이루어지는데 대상 화합물에 따라 다양한 촉매가 개발되어 사용되고 있다. 하지만 합성된 라세미 혼합물을 각각의 이성질체로 분리하는 것이 쉽지만은 않다. 일반적으로 chiral column을 이용한 chromatography를 통해 두 이성질체를 분리할 수는 있지만 대상 화합물에 따라 적절한 column을 선택해야 하고, 분리되고 남은 50%의 원하지 않는 이성질체는 버려지게 된다는 등의 문제점이 있다. 따라서 보다 능동적으로, 합성 단계에서부터 원하는 이성질체를 얻어내는 것이 중요해 지는데 이를 가능케 하는 것이 비대칭 합성이다. 비대칭 합성은 대부분 입체특성을 가지는 촉매에 의해 이루어지는데 대상 화합물에 따라 다양한 촉매가 개발되어 사용되고 있다.

포항공대 김기문 교수 방법 나노기술을 이용한 독특한 분자채로 광학이성질체의 분리 방법을 제시 오른쪽이면 오른쪽, 왼쪽이면 왼쪽 방향의 물질만이 통과할 수 있는 특수한 채를 만들어 걸러내는 것이다. 하지만 유감스럽게도 광학이성질체 중 한쪽 방향만 분리하는 것은 쉬운 일이 아니다. 화학구조식이 같을 뿐 아니라 결합 순서-녹는점-끓는점 등 기본성질이 같기 때문의 보통의 방법으로는 분리가 어렵다. 현재는 다단계의 합성 과정에서 촉매를 사용해 한쪽 방향의 물질만 남도록 유도하는 방법이 가장 광범위하게 적용되고 있다. 합성 단계부터 안내원을 배치해 필요한 물질만 남도록 유도하는 방법이다. 그러나 이 방법은 적용가능한 범위의 한계가 있을 뿐 아니라 여러 단계의 공정이 필요하기 때문에 약품의 생산단가를 높이는 원인으로 작용하고 있다. 게다가 100% 분리가 어렵기 때문에 약품 부작용의 주요 원인으로 꼽히고 있다. 때문에 최근에는 다양한 촉매기술이나 나노기술을 이용한 새로운 분리 방법을 모색하고 있다.

Conclusion 광학이성질체는 인체 내에서 나타나는 작용이 크게 다른 경우가 많기 때문에 의약품 합성에서는 이에 대한 분리가 중요하게 거론되고 있다. 실험을 통해 광학 이성질체를 합성하고 분리해 보면서 이에 적용되었던 Resolusion 기법을 익히고, 더불어 광학이성질체를분리할 수 있는 방법을 생각해보았다.

Reference http://yesmylord.cafe24.com/research_themes_organic.html http://www.enzytech.com/tech_inf/company_tech.html 김인호 / 충남대학교신소재공학부 / NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS, Vol. 21/키랄화합물 분리 / 2003.2 자유아카데미/ 6판, 유기화학/ 유기화학교재 연구회/ 2005 Organic experiments / Williamson / Forth Edition/