점검(Audit)과 실태조사(Inspection) 임상시험 관련자를 위한 기본교육 - CRA

학습목표 점검의 종류와 중요성, 점검과 실태조사와의 차이를 이해하고, 점검 및 실태조사에 대한 가장 올바른 준비는 임상시험을 정확하게 실시하는 것임을 이해한다. 의뢰자에 의한 점검의 형태를 이해하고 이를 설명할 수 있어야 한다. 점검의 중요성을 이해하고 이를 설명할 수 있어야 한다. 실태조사의 목적 및 그 의미를 이해하고 점검과의 차이를 설명할 수 있어야 한다. 점검 과정 및 중점 점검 내용을 숙지하여 이에 대비할 수 있어야 실태조사 절차 및 결과를 이해하고 그 중요성을 설명할 수 있어야

1. 점검(Audit)

임상시험의 신뢰성보증(1) ICH-GCP 5.5.1 The sponsor is responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with the protocol, GCPs, and the applicable regulatory requirement(s). KGCP 제5장제23조[임상시험의 신뢰성보증 및 임상시험자료의 품질관리] 1항 의뢰자는 계획서, 이 기준 및 시행규칙 제28조의 규정에 따라 임상시험이 실시되고, 자료의 생성, 기록 및 보고가 이루어질 수 있도록 문서화된 표준작업지침서와 함께 임상시험의 신뢰성보증 및 임상시험자료의 품질관리 체계를 확립하고 유지하여야 한다.

임상시험의 신뢰성보증(2) ICH-GCP 1.46 Quality Assurance (QA) All those planned and systematic actions that are established to ensure that the trial is performed and the data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory requirement(s). KGCP 제1장 제2조 47호 [임상시험의 신뢰성보증] 임상시험과 자료의 수집·기록·문서·보고 등에 관한 제반 사항이 임상시험관리기준과 관련규정을 준수하였음을 확인하기 위해 사전에 계획된 바에 따라 체계적으로 실시하는 활동

점검(1) ICH-GCP 1.6 Audit KGCP 제1장 제2조 50호 [점검] A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and accurately reported according to the protocol, sponsor SOPs, GCPs, and the applicable regulatory requirement(s). KGCP 제1장 제2조 50호 [점검] 해당 임상시험에서 수집된 자료의 신뢰성을 확보하기 위하여 해당 임상시험이 계획서, 의뢰자의 표준작업지침서, 임상시험관리기준, 관련규정 등에 따라 수행되고 있는지를 의뢰자 등이 체계적·독립적으로 실시하는 조사

점검(2) ICH-GCP 5.19 Audit KGCP 제5장 제42조 If or when sponsors perform audits, as part of implementing quality assurance, they should consider : 5.19.1 Purpose The purpose of a sponsor’s audit, which is independent of and separate from routine monitoring or quality control functions should be to evaluate trial conduct and compliance with the protocol, SOPs, GCP, and the applicable regulatory requirements KGCP 제5장 제42조 의뢰자가 신뢰성보증의 일환으로 실시하는 점검의 목적은 임상시험의 실시가 계획서, 표준작업지침서 및 관련 규정에 따라 이루어졌는지를 확인하는 것으로, 일상적인 모니터링이나 품질관리의 수행과는 구분하여 독립적으로 실시되어야 한다.

점검(3) ICH-GCP 5.19 Audit KGCP 제5장 제42조 3 항 1호 5.19.3 Auditing Procedures (a) The sponsor should ensure that the auditing of clinical trials/system is conduct in accordance with the sponsors written procedures on what to audit, how to audit, the frequency of audits and the form and content of audit reports KGCP 제5장 제42조 3 항 1호 의뢰자는 임상시험에 대한 점검이 점검대상 · 점검방법 · 점검빈도 · 점검보고서의 서식과 내용 등이 포함된 의뢰자의 문서화된 절차에 따라 이루어지도록 하여야 한다.

점검(4) ICH-GCP 5.19 Audit KGCP 제5장 제42조 3 항 2 & 3호 5.19.3 Auditing Procedures (b) The sponsor’s audit plan and procedures for a trial audit should be guided by the importance of the trial to submission to regulatory authorities, the number of subjects in the trial, the type and complexity of the trial, the level of risks to the trial subjects, and any identified problem(s). (c) The observations and findings of the auditor(s) should be documented. KGCP 제5장 제42조 3 항 2 & 3호 의뢰자의 점검 계획과 절차는 임상시험의 중요도, 피험자 수, 임상시험의 종류와 복잡성, 피험자에게 미칠 수 있는 잠재적인 위험의 정도 및 이미 확인된 임상시험 실시상의 문제점 등에 따라 결정되어야 한다. 점검 결과는 문서화되어야 한다.

점검(5) ICH-GCP 5.19 Audit KGCP 제5장 제42조 3 항 4호 5.19.3 Auditing Procedures (d) To preserve the independence and value of the audit function, the regulatory authority(ies) should not routinely request the audit reports. Regulatory authority(ies) may seek access to an audit report on a case by case basis when evidence of serious GCP non-compliance exists, or in the course of legal proceeding. KGCP 제5장 제42조 3 항 4호 식품의약품안전청장은 점검기능의 독립성과 가치를 훼손하지 않기 위하여 시행규칙 제28조 및 이 기준에서 정한 사항에 대한 중대한 미준수의 증거가 있는 경우 또는 법적으로 문제가 발생한 경우 등 필요한 경우에만 점검보고서를 요구하여야 한다.

점검(6) ICH-GCP 5.19 Audit KGCP 제5장 제42조 3 항 5호 5.19.3 Auditing Procedures (e) When required by applicable law or regulation, the sponsor should provide and audit certificate. KGCP 제5장 제42조 3 항 5호 식품의약품안전청장의 요구가 있는 경우, 의뢰자는 점검확인서를 제출하여야 한다.

품질관리(QC) vs. 신뢰성보증(QA) 임상시험자료의 품질관리 임상시험의 신뢰성보증 역할 품질을 보증하기 위해 이루어지는 과정 제3자의 품질에 대한 보증 책임 임상시험팀 점검 부서 예 모니터링시 CRF의 데이터를 근거자료와 대조하여 확인 전체 100% CRF의 견본을 취해서 데이터를 점검 Sampling 요약 임상시험 진행이 관리되고 있음을 보증하고 ‘정확하게 이루어지도록(makes things correctly)’하는 과정 품질관리가 효과적이며 ‘정확하게 이루어졌는지(the correct things are made)’확인하는 과정

점검자 외부 점검자 / 내부 점검자 관련 규정, 치료 범위 그리고 기술적인 관점에 대한 지식 관련 임상 분야에 대한 풍부한 배경지식과 의학 기록 검토 경험 점검에서의 발견사항을 정확하게 설명하는 보고서를 구성하고 작성하는 능력 꼼꼼하고 인내심이 있으며 논리적으로 사고하는 적성

점검의 형태 정기적인 점검(routine audit) vs. 특별 점검(for-cause audit) 시스템 점검(system audit) vs. 임상시험 점검(trial audit) (수평적 점검(horizontal audit) vs. 수직적 점검(vertical audit)) 사내 점검(in-house audit) vs. 시험기관 현장 점검(on-site audit) 내부 점검(internal audit) vs. 외부 점검(external audit)

의뢰자 점검 정기적 점검 임상시험 점검 특별 점검 시스템 점검 신뢰성 보증 부서에 의해 주기적으로 일정에 따라 진행 반복되는 계획서 이탈 서류상에 설명 불가능한 혹은 설명이 부적절한 변경 중대한 이상반응 보고 결여 시스템 점검

시스템 점검과 임상시험 점검 시스템 점검 임상시험 점검 약물안전성평가 임상시험계획서와 관련 문서 모니터링 임상시험실시기관 Data management 임상시험결과보고서 임상시험수탁기관(CRO), 중앙 임상실험실 Databases 의학 부서 임상시험수탁기관(CRO), 중앙 임상실험실 등

임상시험실시기관 점검 - 목적 실시기관은 적절이 구성되었고 설비는 적절하다. 임상시험은 잘 관리되고 GCP, 계획서 요구사항, 윤리적 기준, SOP 그리고 관련규정에 따라 실시되고 있다. 시험은 시험자 파일에 적절히 문서화되고 있다. 획득한 데이터는 믿을 수 있으며 질적으로 용인 가능하다.

진행도 사내 파일 점검 시험자 시험기관 점검 QA 책임자: 점검대상 기관선정 점검자, QA 책임자 : 시험 관리자와 점검 일정 결정 점검자: 시험 관리자와 기관 모니터에게 점검 실시와 일정을 통보 사내 파일 점검 시험자 시험기관 점검 점검자 : 시험관련 문서의 위치를 확인하고 점검 일정 결정 모니터 : 시험자와 일정 결정 점검자 : 서면으로 점검 방문 확인 점검자 : 사내파일 점검 실시 점검자 : 시험기관 점검 실시 점검자 : 발견 사항 논의 점검자 : 점검 후 서신 발송 점검자 : 모든 발견사항 기록 점검자 : QA database 갱신 점검자 : 점검 보고서 작성 착수

임상시험실시기관 점검 – 계획(1) 점검 계획 : 언제, 어디서, 무엇을, 누가 실시할 것인가 점검의 목적과 범위 점검 날짜와 장소 주요 점검 활동의 예정 시간과 기간 점검자와 점검대상자와의 회의 일정 점검자가 필요로 하는 시설 설명 점검자가 사용할 참고문서 확인(예, 적절한 기준, 규정, 지침, SOP) 점검자 확인

임상시험실시기관 점검 – 계획(2) 점검의 타이밍 시험 전 점검 중간 점검 데이터 분석 전 점검 소급 점검 행동 수정, 피험자 추적 그리고 의학 기록 열람이 더 어려워짐

임상시험실시기관 점검 – 계획(3) 시험 선정 중요한 프로젝트의 pivotal studies(판매 허가를 위한 제출 대상) 임상연구 & 개발 부서, regulatory affairs 그리고/또는 의학 부서의 요청 관계 당국 실사 준비

임상시험실시기관 점검 – 계획(4) 시험기관 선정 등록수가 높거나 등록 속도가 빠른 기관 임상시험계획서 위반이나 (중대한)이상 반응이 심각하게 많은 기관 현저하게 좋거나 나쁜 유효성 안전성 데이터가 나타나는 기관 모니터 요원 또는 시험기관 직원의 경험 시험 관리자의 제안이나 요청 예전의 점검 경험 지리적 위치 고려

임상시험실시기관 점검 – 준비(1) 시험관련 문서 점검: 임상시험계획서(개정), CRF, 피험자 방문 일지, 모니터링 보고서 등 필요시, 시험에 해당하는 점검표 개발 - 모니터링 계획 중 시험 관리자가 작성한 근거문서확인 계획 - 주요 안전성 유효성 변수에 대한 특정 정보/설명 - 계획서 상 특정 장비나 설비 - 직원의 특정 자격 - 시험에 해당되는 고유 절차 - 그 외 피험자 군에 따른 특정 고려사항 - 점검을 위한 피험자와 대상 선정 - CRO 관련 사항(해당되는 경우)

임상시험실시기관 점검 – 준비(2) 시험 관리자와 모니터에게 2~4주 전에 점검 통지 시험 관리자/모니터는 시험자와 연락 필요시, 실험실, 약국 등 그 외 다른 약속 결정 기록을 점검해야 할 피험자 사전 전성 점검 방문에 대해 서면 확인 시험기관에 점검 안내 서신 발송

임상시험실시기관 점검 – 실시 (1) 사내 점검 사내 시험관련 직원 면담 시험관련 서류/임상시험기본문서(TMF) 선정된 증례기록서 점검 교육 기록 점검 데이터 리스트 작성  점검 확인표 사용

임상시험실시기관 점검 – 실시(2) 시험기관 현장 점검 점검 개시 회의 : - 점검팀 소개와 시험자 및 시험관련담당자와 회의 - 시험자에게 목적과 일정을 안내 일반적인 면담(조직, 윤리, 시험 실시) 시설 방문(시험기관, 장비, 임상실험실, 약국 등) 시험자 문서 조사 근거 자료/데이터 확인 시험자와 점검평가회의  점검 후 시험자에게 감사장 발송

임상시험실시기관 점검 – 실시(3) 검토 범위: 임상시험에 대한 측면 임상시험계획서 준수 ICH-GCP와 관련규정 준수 SOP 준수 시험관련 서류 서류 보관 시험약 취급/수불 시험 모니터링 데이터 타당성 IRB 승인서/서신 시험기관과 의뢰자 간 서신교환

임상시험실시기관 점검 – 실시(4) 검토 범위: 피험자에 대한 측면 권리와 안전성 동의서 서류 절차 이상반응/중대한 이상반응 보고

임상시험실시기관 점검 – 실시(5) 검토 범위: 실시기관에 대한 측면 팀의 자격 위임 자원 시설 증명서 외부 vendor와의 상호작용

임상시험실시기관 점검 – 보고서 & 사후점검 중대한 비준수 사항은 즉각 신뢰성 보증 부서와 운영관리부서에 보고 임상시험실시기관 점검 – 보고서 & 사후점검 중대한 비준수 사항은 즉각 신뢰성 보증 부서와 운영관리부서에 보고 표준화된 보고 양식: 중대한 발견사항은 각각 검토와 권고사항을 같이 보고; 모든 발견 사항은 카테고리로 분류  점검 보고서 시험 관리자와 모니터에게 4주 내에 보고 시험관리자와 팀이 적절히 정정 조치 최종 점검 보고서  점검 확인서 행동 일정에 대한 사후점검 : 완벽한 정정 조치, 사후 점검을 위한 점검(필요시)

점검 서류 관리 각각의 페이지에 기밀사항 표기 회람 목록 작성 만약 추가 회람이 필요한 경우, 요청자는 반드시 서면으로 된 요청서를 신뢰성 보증 부서에 제출해야 함 점검 관련 문서는 점검자가 신뢰성 보증 부서에 안전하게 보관할 것이며 당국의 실사를 위해 이용할 수 없음 이 점검 보고서는 기밀서류입니다. 복사나 회람을 금합니다. 시험자 파일이나 TMF에 보관할 수 없습니다. 점검이 끝난 후 폐기하십시오.

점검의 역할 교육(회사 자체, 모니터 그리고 시험자) 시험 활동에 대한 독립적인 평가 의뢰자와 시험자 모두의 활동 평가 피드백과 권고사항 제공 데이터의 완전성과 신뢰성 평가 앞으로의 재발 방지에 도움 절차 개선 제공

점검 vs. 실태조사 점검 실태조사 누가 실시하는가? 의뢰자의 독립적인 부서 관련 당국 무엇을 확인하는가? 시험 수행 및 계획서, ICH-GCP, 관련 규정 준수 언제 실시하는가? 시험 실시 전, 실시 중, 실시 후 언제든지 어떻게 대처하는가? 임상시험계획서 준수 모든 사항을 문서화하고 보관

2. 실태조사(Inspection) - KFDA -

실태조사 ICH-GCP 1.29 Inspection KGCP 제1장 제2조 49호 [실태조사] The act by a regulatory authority(ies) of conducting an official review of documents, facilities, records, and any other resources that are deemed by the authority(ies) to be related to the clinical trial and that may be located at the site of the trial, at the sponsor’s and/or contract research organization’s (CRO’s) facilities, or at other establishments deemed appropriate by the regulatory authority(ies) KGCP 제1장 제2조 49호 [실태조사] 식품의약품안전청장이 임상시험관리기준 및 관련규정에 따라 임상시험이 실시되었는지를 확인할 목적으로 시험기관, 의뢰자 또는 임상시험수탁기관 등의 모든 시설·문서·기록 등을 현장에서 공식적으로 조사하는 행위

임상시험실태조사 관련 규정 약사법시행규칙 제29조(임상시험의 실시기준) 의약품임상시험계획승인지침 의약품임상시험관리기준(KGCP) 의약품 등의 안전성유효성심사규정 제18조(임상시험계획승인 후속조치) 제4항 : 식품의약품안전청장은 식품의약품안전청장이 정한 의약품임상시험관리기준에 따라 임상시험에 대한 실태조사를 실시한다. 의약품임상시험실시기관지정에 관한 규정 약국및의약품등의제조업 · 수입자와판매업의시설기준령 및 동령 시행규칙

임상시험 실태조사의 목적 임상시험자료가 KGCP와 계획서에 적합하게 실시되었는지를 점검 임상시험자료 신뢰성 확인 임상시험 수준 제고 피험자의 권익, 안전보호 임상시험자료가 KGCP와 계획서에 적합하게 실시되었는지를 점검

실태조사 대상 의뢰자 모니터 CRO 실태조사 임상시험 책임자 IRB

실태조사 절차 시기결정 실시통보 실사실시 실사결과보고 • 실사진행 순서 실사팀 소개 실사목적 등 설명 • 실태조사팀 구성 연구관 1 연구사 1 공중보건의 1 실시 공문 진행 순서 • 시험기관 실사장소 참석자 자료준비 품목허가 신청 시 결과보고서 제출 시 • 실사진행 순서 실사팀 소개 실사목적 등 설명 평가회의 •참석자 IRB위원장 시험책임자 시험담당자 임상연구간호사 관리약사 •준비자료 IRB 구성, 관련규정, SOP, 회의록 및 관련공문 연구자 파일 (피험자동의서, 임상시험계획서, log지, 방문기록지 등 임상시험 관련 문서) 임상시험용의약품 수불현황 및 투약일지 • 임상시험의뢰자 임상시험용 의약품 제조, 포장, 표시기재 임상시험용 의약품의 공급, 저장 및 취급 무작위배정 코드 명단 모니터링 방문 보고서 임상시험 관련문서 등 확인서 실태조사서

실태조사 – 주요점검사항 (1) 임상시험심사위원회(IRB) IRB 운영에 관한 표준작업지침서 마련 및 준수 여부 심사위원회 구성에 관한 사항 해당 임상시험 관련 IRB 회의록 및 관련 공문 해당 임상시험 관련 IRB 심사 자료 (계획서, 동의서 서식 및 피험자 설명서, 임상시험자자료집, 피험자 보상에 대한 정보, 시험자의 최근 이력 등)  시스템 점검

실태조사 – 주요점검사항 (2) 임상시험책임자(CI) 임상시험 실시에 필요한 자원 확보 - 시험담당자 측면 : 역할 분담과 권한 위임 설정 - 장비 및 시설 측면 : 자료의 기록 장소 및 모니터링 시설 확보 피험자 보호, 서면 동의 취득 임상시험계획서 준수 여부 증례기록서와 근거문서의 일치 안전성 관련 사항(이상반응 추적 조사) 및 임상시험 진행상황 보고 임상시험에 사용되는 의약품의 관리 : 보관, 인수 · 재고관리 · 투약 · 반납 등에 관한 기록 유지 및 관리

실태조사 – 주요점검사항 (3) 임상시험의뢰자(Sponsor) 임상시험 관리 및 자료 처리방법 등을 위한 문서화된 표준작업지침서 보유 및 유지 임상시험실시기관장과의 계약 모니터링 보고 임상시험기본문서파일의 관리 및 보존 임상시험용의약품의 관리 (제조, 공급 및 취급 등) 중대하고 예상하지 못한 이상약물반응의 보고 체계

실태조사 – 주요점검사항 (4) 임상시험에 사용되는 의약품(IP) 의뢰자 시험기관 의뢰자 인수· 인계 인수· 인계 맹검 해제 “임상시험용” 표시 1. 제품 코드명/ 주성분의 일반명 2. 제조번호 3. 사용기한(재검사일자) 4. 저장방법 : 5. 제조업자/수입자상호 6. 임상시험외의 목적으로 사용할 수 없음 1. 처방전 (시험책임자, 담당자) 2. 투약(투약기록지) 3. 재고확인 4. 사용량확인, 비교 5. 보고(시험책임자) 시험책임자 관리약사등 제조 수입 의뢰자 시험기관 의뢰자 GMP 제조 품질관리 보관(장소) 표시기재 공급 인수 보관(장소, 냉장 냉동) 투약 반납 반납 보관(장소) 폐기 인수· 인계 인수· 인계 맹검 해제 관련 기록 보관, 유지

실태조사 결과 준 수 Cf. FDA EIR (Establishment Inspection Report) Compliance NAI (no action indicated) VAI (voluntary action indicated) OAI (official action indicated) Compliance 시 정 행정조치 * 근거법령 : 법제26조제6항, 법제34조, 시행규칙 제28조, 제29조)

점검 및 실태조사 시 주요 지적사항(1) 임상시험책임자(CI) 피험자의 선정 및 제외기준 위반 병용금지약물의 복용 승인 받지 않은 시험담당자 및 관리약사의 시험 참여 피험자 동의 절차 및 작성 오류 근거자료의 누락 또는 불일치 이상반응의 평가 기준, 기록 및 보고 오류 정해진 기간 내 중대한 이상반응의 보고 오류 증례기록서 작성 및 관리 소홀 임상시험에 사용되는 의약품의 관리 소홀

점검 및 실태조사 시 주요 지적사항(2) 임상시험심사위원회(IRB) 표준작업지침서 미비 및 미준수 위원회의 부적절한 구성 및 운영 - 시험기관과 관련이 없는 자 1인 이상 구성 미준수 - 위원의 자격을 기재한 문서의 미확보 - 실시 중인 임상시험에 대한 중간점검(1회/1년 이상) 미실시 관련 문서의 관리 소홀

점검 및 실태조사 시 주요 지적사항(3) 임상시험의뢰자(Sponsor) 모니터링 실시 소홀 및 보고 미흡 - 개시 및 종료 모니터링 기록 누락 및 미실시 중대한 이상약물반응의 부적절한 보고 시점 임상시험용의약품의 관리 부실 QA 및 QC에 대한 표준작업지침서 미비

주요한 위반사항 계획서 승인 이전 임상시험 시작/계획서 변경 승인 이전 시험변경 수행 피험자 서면 동의 이전 스크리닝을 위한 임상실험실검사 등 임상시험 시작 피험자 선정 및 제외기준 위반 임상시험용의약품의 투여용법 및 용량 위반 병용금지약물의 병용투여 Wash-out period 미준수 중대한 이상반응에 대한 조치 미흡 비교 임상시험에서의 random allocation 위반 맹검시험에서 blind code 공개 및 사후조치 미흡

요점정리 의뢰자는 신약개발에 참여율이 높은 기관 및 규정 준수에 문제가 있는 기관에 대해 점검을 실시한다. IRB 도 윤리적인 측면의 위반사항이 있는 기관에 대해 점검을 실시할 수 있다. 점검을 준비하기 위한 최선의 방법은 시험을 정확히 수행하는 것이다. CRA 는 점검절차를 정확히 이해하고 준비할 수 있도록 도와야 할 것이다. 실태조사 등의 주요 위반사항을 미리 이해하고 더 많은 주의를 기울인다.