제 3장 우수 의약품제조관리기준 및 우수 의약품조제관리기준 제 3장 우수 의약품제조관리기준 및 우수 의약품조제관리기준

1. 우수 의약품제조관리기준 미국에서 의약품의 질을 충족시키기 위한 최소한의 기준을 만들기 위해 FDA에서 제정 첫 GMP 규정은 케파우버-해리스 (Kefauver-Harris) 의약품개정법 (1963년) 공포 cGMP 규정은 의약품 제조의 전반에 걸쳐서 필요한 요구 조건을 명시하고 있음. 수입, 배분 또는 판매되는 원료 또는 완제의약품의 국내, 해외 공급자 및 제조업자에게 적용되어짐. cGMP 규정을 따르게 하기 위해 FDA는 해당되는 모든 기업의 시설과 생산 기록을 조사함. 미국연방규정(CFR, Code of Federal Regulations)의 의약품제조관리에 대한 cGMP 요구조건 규정범위 : (1)완제의약품, (2)생물의약품, (3)의료기기,

GMP 이해 ① GMP 개요 • 우수 의약품의 제조를 위해 지켜야 되는 규정 • 제조방법을 개발한 후 생산단계의 모든 요소(시설, 공정, 조직, 개인, 절차서, 기준서 등 포함)에 적용됨. ② GMP의 정의 • Good Manufacturing Practice : - 우수 의약품 제조관리기준 - 우수한 의약품 제조 실행 지침(직역) • 미국 FDA의 21 CFR part 210 및 211 - Part 210 ; Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing or Holding of Drugs. - Part 211 ; Good Manufacturing Practice for finished Pharmaceuticals. - 품질이 보증된 우수의약품 제조를 위한 제조소의 구조, 설비, 원자재 구입과 포장, 출하까지의 생산과정 전반에 걸친 충분한 조직적 관리하에 의약품 생산체제를 확립 필요. → 이의 달성을 위한 조직관리와 구조, 설비에 대한 요건 규정

실천방향 목 표 GMP 3요소의 달성 과정 인위적 과오 오염 및 품질변화 고도의 품질보증체계 구조 및 설비 종업원 기준서, 절차서 완비 교육 정립 최소 방지 확립 어떻게 실천방향 목 표

2. 완제의약품의 cGMP 2-1. 총칙: 범위 및 정의들 유효성분 (active ingredient or active pharmaceutical ingredient): 질병의 진단, 치료, 완화, 처치, 예방 또는 인체의 생리기능에 직접적인 영향을 주는 약리학적 활성을 갖도록 제조된 물질. 배치 (batch), 배치관리 (batchwise control): 동일 제조 공정에 의해 생산된, 동질성이 있고 특성이 미리 규정된 범위 내에 존재하는 특정 량의 물질이나 제품, 특정 배치의 경우에, 공정이 의도했던 대로 운영되었음을 증명하기 위해 밸리데이션된 공정 중의 시료 채취와 시험방법의 사용 증명서 (certification): 체계의 품질화, 보정, 밸리데이션, 재밸리데이션이 적절하게 수행되었고, 그 결과가 받아들여질 수 있음이 권리를 부여받은 당국에 의해 문서로 증명된 것. 순응성 (compliance): 제조업체가 미리 정해진 규정, 기준 및 실행을 따르고 있는 정도 구성성분 (component): 의약품 제조에 사용되는 물질 의약품 (drug product): 유효 성분과 비생리활성물질을 함유하는 최종 형태

비생리활성물질 (inactive ingredient): 의약품 구성 성분 중 유효성분 (active ingredient)을 제외한 나머지 부분의 총칭 로트 (lot), 로트번호, 관리번호 또는 배치번호 (lot number, control number, batch number):　일정한 규격의 품질을 가진 배치의 일부분, 배치를 구분하기 위해 사용되는 혼용된 식별 부호, 숫자와 문자 마스터기록 (master record): 제형, 규격, 제조과정, 품질보증 요구조건과 완제품의 표시가 포함된 기록 품질보증 (quality assurance): 품질에 관련된 활동이 적절하게 유지되는지 확인하는 조항 품질감사 (quality audit): 품질을 보증하기 위해 계획된 대로, 주기적으로 확립된 과정에 의해 행해지는 문서화된 활동

품질관리 (quality control), 품질관리부서 (quality control unit): 제약업체가 표준품과 실제 제품의 품질을 비교하고, 그 차이점의 측정을 통한 조절 과정, 자체적인 품질 관리를 주관하기 위해 기업 내에 조직된 부서 검역소 (quarantine): 승인시험 및 품질 평가시험을 실시하기 전에 입고되는 원료들을 보관하기 위해서 분명하게 명시해둔 장소 대표시료 (representative sample): 적절하게 전체를 대표하는 시료 재가공 (reprocessing): 완제품 또는 그 구성 요소의 일부가 제조 과정 중의 전체 또는 일부에 재사용되어지는 활동 강도 (strength): 용량 또는 용적 당 약물의 농도 검증됨 (verified): 두 번째 개체에 의해 서명됨 또는 자동화된 장비에 의해 기록됨

밸리데이션 (validation). 공정밸리데이션 (process validation), 밸리데이션프로토콜 (validation protocol): 특정제조공정, 분석방법, 장치 또는 시스템이 미리 정해진 허용기준을 충족시킨다는 것을 규정된 시험과정을 거쳐 검증하는 문서화된 프로그램, 공정 (예를 들면, 멸균)이 의도했던 대로 운영되는지에 대한 문서화된 증거, 밸리데이션이 될 수 있도록 문서화된 증거를 만들기 위한 실험 계획

2-2. 조직과 개인 조직과 개인의 책임 : 제조관리 + 품질관리 품질관리부서: 제품의 품질에 영향을 미칠 수 있는 모든 기능에 대한 권한과 책임 - 제품의 구성요소, 제품의 규격, 완제의약품, 포장 및 라벨표시의 적격 및 부적격 - 실험실 시설의 적절함, 문서화 과정 및 모든 기록의 적절한 유지 여부 담당자: 제조, 생산, 포장 또는 의약품의 보관과 관련된 모든 것을 포함 - 충분한 교육, 훈련 및 경험, 적절한 수행평가 → 품질보증에 필수적 컨설턴트: 과학적이고 기술적인 문제들에 대한 자문

2-3. 건물과 시설 건물과 시설의 설계 원료와 의약품의 구성성분을 보관하기 위한 분리된 구획 불합격 원료를 보관하는 영역 출하된 구성성분의 보관영역 칭량하고 측정하는 공간 안과용과 주사제 용품을 위한 멸균영역 화염물질의 보관영역 완제의약품 보관 기능적인 부분 열, 습도, 온도, 환기의 조절, 쓰레기 처리, 작업안전 및 건강협회규정에 따른 고용인 시설 안전조작, 개인 위생 고려

2-4. 장비 장비의 설계, 크기, 배치 표준작업과정은 기록되어야 함. 적절한 사용, 유지 그리고 각 장비의 세척, 적절한 기록 수행 및 보관 과정 중에 사용된 자동화된 장비와 컴퓨터는 밸리데이션 되어야 함 2-5. 구성성분, 용기 및 마개의 관리 구성성분, 용기 및 마개에 대한 규격 및 그 관리 공급자로부터 의약품의 구성 요소들을 수령 시, 각 로트별로 수령된 구매 주문 번호, 수령 날짜, 화물 인환증, 공급자의 이름과 필요한 정보, 공급자의 보유량 또는 조절 번호 및 양을 함께 기록 불합격된 원료, 의약품 용기와 마개들은 의약품 제조 과정에서 사용되지 않도록 철저하게 통제되고 관리되어야 함

2-6. 제조 및 공정 관리 제조공정관리 : 생산과 공정관리의 문서화 필수 제조공정관리의 형태 ① 기계가 미리 확립된 조절한계 (즉, 정제크기, 경도)내에서 제품을 생산할 수 있도록 작 업시간에 생산 담당자가 시행하는 것 ② 모든 제품 규격 (즉, 정제 함량, 용출)에 적합하고 배치간의 일관성을 확실하게 하기 위해서 품질관리 실험실원이 시행하는 것 때로 표준에서 벗어나는 제품은 재가공될 수도 있음. 단, 이러한 경우 모든 과정들은 확립된 방법과 규정에 따라서 행해져야만 하고, 모든 규격에 적합해야 하며, 모든 기록 및 문서화 작업이 철저하게 이루어져야 함.

2-7. 포장과 라벨작업 관리 포장과 라벨표시에 대한 검사 모든 물질들은 품질관리부서에서 사용이 승인될 때까지 사용을 보류 의약품의 라벨표시의 발급과 사용에 대한 기록 유지 각 라벨에는 사용기한과 의약품의 확인을 용이하게 하는 의약품의 배치 또는 로트 번호를 포함하고 있어야 함

2-7-1. 유효기간 (사용기한) 유효기간의 정의 적절한 안정성 시험을 통하여 의약품의 확인, 약효, 품질과 순도가 기준을 만족하는 시점 유효기간 면제 - 비 임상과 임상연구 기간에 확립된 기준에 적합한 동종요법 의약품 - 알레르기를 일으키는 추출물과 연구중인 의약품 2-7-2. 개봉의 흔적이 보이는 포장 1982 FDA 규정 발표 : OTC 의약품 일부 면제(치과용, 피부보호제, 인슐리, 로렌즈 등) 안전성과 유효성을 확신하고 보안성을 증진시키기 위함 개봉의 흔적이 보이는 포장의 예: 필름감싸기, 블리스터/스트립팩, 버블팩, 수축씰/밴드, 포일/종이/플라스틱/파우치 병 봉합, 테이프봉합, 부술 수 있는 뚜껑, 봉합튜브, 봉합카톤, 에어로솔 용기 (표 3.2. 참조)

2-8. 보관과 공급 보관과 공급의 원칙 : 모든 과정의 기록유지 요구 완제의약품은 품질관리부에서 출하 승인될 때까지 보관 가능한 곳에 보존 일반적으로 가장 오래 보관된 의약품이 제일 먼저 공급 공급관리체계는 필요하면 그것이 다시 회수될 수 있도록 각 로트의 의약품이 공급되는 위치를 파악할 수 있어야 함 2-9. 실험실 관리 보존용 시료들은 그 의약품의 최종 로트의 유효기간 후 1 ~ 3 년 동안 보관

2-10. 기록과 보고서 기록의 보존기간: 생산, 관리 그리고 공급기록은 제품 배치의 유효 기간이 끝난 후 적어도 1 년간은 보존 기록에 포함될 사항: 제품의 명칭과 강도, 제형, 구성성분의 정량적인 양과 투여단위, 완벽한 제조와 관리 과정, 규격, 특별한 주석, 사용장비, 공정 중 관리, 시료 채취와 실험방법 및 분석결과, 장비의 검정, 공급기록, 날짜와 작업자가 확인한 기록 2-11. 반품 및 재생품 반품 및 재생품의 처리기준 도매상으로부터 되돌아온 제품은 로트번호를 확인, 적절한 시험을 통해 제품의 품질을 확인 규격을 만족시키는 제품은 폐기하지 않거나 재가공할 수 있음 모든 반환된 제품의 기록은 보존되어야만 함 반환 날짜와 이유, 반환된 제품의 양과 로트 번호, 제품의 보관, 시험, 재가공에 적용된 과정, 제품의 처리 내용 등이 포함되어야 함

2-12. 정보기술과 자동화 cGMP의 요구조건은 아님. 정보기술과 자동화된 체계의 효과적인 배치는 제약 공정 개발, 제품 효율, 제품의 품질 그리고 규제의 순응성을 향상시킬 수 있음

3. 추가적인 cGMP 요구조건 3-1. 주성분과 의약품 첨가제 - 합성에 사용된 모든 반응성 및 비 반응성 성분을 위한 규격 및 분석방법 - 결정적인 화학반응단계 - 화학 중간체의 취급 - 원료물질의 scale-up 이 수율에 미치는 영향 - 물의 품질 - 용매처리와 회수 체계 - 불순물이나 잔류 화학성분을 검출하는 분석방법 및 검출 한계 - 원료물질의 안정성 연구

3-2. 임상시험재료 (CTM) 임상시험재료의 생산기준: cGMP 규정에 따라 생산되어야 함 임상시험재료의 생산규모: 제 3상 동안에 상업적인 생산규모의 적어도 1/10의 규모 (즉, 100,000 캡슐) 생산 → FDA에 공정의 최적화 달성의 입증에 필요함. 3-3. 생물의약품 완제품에 적용되는 cGMP 기본적인 규정과 특정한 추가기준 적용 추가기준 적용 대상 : 혈액, 세균 및 바이러스 제품 생물의약품에 추가적으로 적용되는 규제범위 내용 혈액모집과정, 환경관리, 활성의 분리, 억제방법, 세포은행 및 세포주의 특징 및 시험, 세포번식 및 발효, 감염성 물질의 불활성화, 멸균공정밸리데이션, 바이오분석의 사용, 생 백신 작업영역, 아포를 갖는 미생물의 작용, 위험인자의 평가, 정량화 및 밸리데이션

3-4. 의료기기 의료기기의 승인기준: 의약품의 경우와 비슷한 FDA 승인 경로 의료기기의 GMP 규정: 작업원, 건물, 장비, 구성요소의 관리, 제조 및 공정관리, 포장 및 라벨표시, 보관, 공급, 설치, 기기평가 및 기록 cGMP 규정이 적용되는 기기의 예: 안과용렌즈, 청력보조제, 자궁 내 장치, 심장보조기, 임상화학분석기, 카테터, 심폐우회하기위한 심장-폐 기계박스, 치과용 X-선 장비, 수술용 장갑, 콘돔, 보철용 엉덩이 관절, 견인장치, X-선 단층촬영장치, 전동휠체어 3-5. cGMP 규정에의 비순응성 cGMP 규정의 불이행시의 규제 - 승인의 지연 초래. - FDA의 정기검사에서 규정을 따르지 않은 사실이 발견되면 위반정도에 따라 다양한 규제 낳음.

3-6. 약국제제의 cGMP 기준 약국제제가 cGMP 적용을 받는 경우: 동네 및 기관약국이 공급자의 입장에서 통상적인 조제 행위를 벗어난 약물 또는 의약품의 제조, 재포장, 재라벨 표시를 할 때 제조: 공급 또는 판매를 목적으로 하는 약물 또는 제품의 대규모적인 생산 조제: 약국의 전통적인 활동의 일부분으로서 특정한 환자를 위해서 처방약을 전문적으로 제조하는 것

4. 우수 의약품조제관리기준 ■ 필요성 : 약사들의 환자 맞춤형 의약품 조제의 증가로 인한 의약품기준이 요구됨. 4-1. 미국약전-국민처방집 (USP-NF, United States Pharmacopeia- National Formulary) 1990년 USP-NF 발표, 1996년 약국조제기준 공인 USP의 “약국조제”에 포함된 내용: 조제환경, 조제의약품의 안정성, 구성성분의 선택과 계산, 허용 가능한 강도, 품질 및 순도를 위한 점검표, 조제 제제, 조제과정, 조제기록 및 서류, 품질관리, 환자상담 조제의약품의 안정성: 포장, 멸균, 안정성 기준 및 조제약의 사용기한을 정하는 가이드라인 포함 구성성분의 선택: 미국약전 또는 국민처방집 급 원료를 조제 시 우선적으로 선택함 가능하면 미국화학회(American Chemical Society) 또는 FCC(Food and Chemical Codex)급으로 알려진 고품질의 의약품을 우선적으로 사용함. 약국에서 조제에 사용되는 모든 물질은 안전성 자료 (material safety data sheet)를 구비하여야 함 제조된 의약품은 약물, 첨가제 또는 부형제의 재료로 사용될 수 있음. 만일 제조된 의약품이 활성성분의 원천으로 사용된다면, 최종 제품을 평가하는데 있어서 모든 첨가제의 존재를 반드시 고려해야 함

4-2. 미국 FDA 현대화법 미국 FDA 현대화법의 목표: 보건활동에 FDA의 불필요한 규제를 막고 개별적인 맞춤 약물치료에 환자의 접근성을 확보해 주는 것임 4-3. 전국약학협의회 전국약학협의회에서 개발한 우수조제기준 중 논의사항 일반적인 규정: 조제와 제조의 정의 및 차이점 단체와 개인 의약품 조제시설 장비 제품의 구성요소와 용기, 마개의 관리 의약품 조제관리 과량의 제품의 표기관리 및 기록물과 보고서

5. 포장, 라벨표시 및 의약품의 저장 5-1. 용기 품질시험항목: 물리화학적 성질, 유리 또는 플라스틱의 빛 투과성, 약물과의 적합성, 용출물 및 성분의 이동, 플라스틱 용기의 수증기 투과성, 방습성, 플라스틱의 독성, 에어로솔 제제의 밸브, 작동장치, 분사 시의 약용량, 입자크기, 분무특성과 누출, 주사제 용기의 무균성 및 투과, 완제 포장 상태에서의 약물의 안정성 직접용기(immediate con-tainer): 의약품과 항상 직접 접촉하고 있는 것 밀폐용기(well-closed container): 보통 또는 일상의 취급, 선적, 저장 및 공급 조건에서 고형의 이물이 들어가는 것을 방지하고 내용의약품이 손실되는 것을 방지하는 용기 기밀용기(tight container): 보통 또는 일상의 취급, 선적, 저장 및 공급 조건에서 외부의 액체, 고체 또는 증기에 의해 내용의약품이 오염되는 것을 막고 내용의약품이 손실되는 것을 방지하며 풍해, 조해 또는 증발을 방지하고 다시 기밀하게 닫을 수 있는 것 ※조해(deliquescene, 潮解) :공기 중에 노출되어 있는 고체가 수분을 흡수하여 녹는 현상. 고체의 수증기압이 공기 중의 수증기압보다 작을 때 일어남.

밀봉용기(hermetic container): 보통 또는 일상의 취급, 선적, 저장 및 공급 조건에서 공기 또는 다른 기체가 통하지 않는 것 - 일회량 용기(single-dose container): 1회 용량으로 쓰는 양의 약물을 담는 용기와 개봉하였을 때 재밀봉으로 무균성 유지를 보증하기 어려운 용기, 용봉한 앰플, 약액이 미리 채워진 주사기 (prefilled syringe), 카트리지 - 다회량 용기(multiple-dose container): 강도의 변화 없이 잔여분의 품질이나 순도를 손상시키지 않고 연속적으로 내용물의 일정량을 꺼내어 쓸 수 있는 밀봉용기, 바이알 (vials) 차광용기: 양질의 갈색 유리 또는 차광성의 불투명 플라스틱을 사용하면 빛의 투과성을 충분히 감소시켜 빛에 민감한 의약품을 보호할 수 있음. 의약품 포장에 사용되는 플라스틱의 예: 정맥용 수액의 플라스틱 백, 플라스틱 연고 튜브, 플라스틱 필름으로 보호된 좌제, 정제와 캡슐제의 플라스틱 바이알

그림3.3 일회용 (앰플)과 다회 (바이알)용기에 포장된 주사제품과 단위용량주사기 그림3.4 환자의 컵, 일회용량의 가루, 일회용량의 블리스터포장, 정제의 스트립포장을 포함하는 다중단위포장과 단일단위포장

5-2. 어린이는 쉽게 열 수 없는 노인용 포장 예외사항에 대한 이해: 포장 크기가 한 가지인 OTC 의약품, 또는 안전마개가 불필요하거나 조작이 매우 어려운 소비자에게 이용되는 특별히 표기된 포장인 경우 5-3. 개봉 흔적이 남는 포장 그림3.7 처방용기와 어린이 보호용 안전마개 그림3.8 노인이 편한 어린이 보호용 처방용 용기

5-4. 복약 순응성 포장 : □ 필요성 : 환자들이 처방약 복용시간을 잘 지키지 않기 때문에 고안해낸 포장 일정표가 표시된 용기 (calendar pack)에 블리스터 포장을 넣는 방법 전통적인 용기 (캡슐 바이알)에 담아 투약하는 처방약의 경우 약사는 가끔 투약일정표를 교부하거나 일간 또는 주간 구획이 있는 약 상자를 제공하기도 함 5-5. 라벨 표시 라벨표시가 되어야 하는 범위: 직접용기와 포장; 설명문; 회사의 문헌자료; 제품과 관련된 팸플릿, 소책자, 우편물, 파일 카드, 사보, 가격표, 카탈로그, 음향기기, 영사슬라이드, 동영상 필름, 슬라이드, 전시물, 진열물, 문헌 인쇄물 그리고 컴퓨터 매체 정보 포함됨

5-6. 제조업자의 라벨표시 포함내용 의약품 용기에 포함되는 정보 함유 주성분의 확립된 명칭 또는 일반명과 의약품의 상표명 제조업자, 소분업자 또는 공급원의 명칭 단위 중량, 단위 용적 또는 투약량 단위 당 각 의약품의 분량 (적절한 방법을 택하여 정량적으로 기재함) 제품을 구성하는 제형의 제제학적 종류 포장, 단위중량, 단위 용적에 들어 있는 내용량 또는 투약량 단위의 수 “Rx only” 라는 로고 또는 연방 설명문 (주의-연방법은 처방전 없는 조제를 금합니다.” 또는 이와 유사한 언급 첨부 포장 설명문이나 복용량과 기타 정보를 볼 수 있도록 라벨에 참조 표시

필요한 경우 저장법에 대한 특별 지시문 제품에 대한 국가의약품식별코드 (때로는 바코드) 확인 로트번호 또는 관리번호 사용기한 제한관리대상 원료의약품 (controlled drug substances)의 경우, 정해진 일정과 함께 DEA 기호 “C”. “경고-습관성을 일으킬 수 있음”이라는 표시도 기재할 수 있다.

5-7. 처방전 라벨표시 약사가 조제한 처방약에 포함되는 정보: 약국의 명칭과 주소 처방전의 일련 번호 처방전의 발행일이나 교부 또는 재교부연월일 (주법은 가끔 날짜가 사용되는 것을 확인한다.) 처방 발행인의 성명 환자의 성명 처방전에 표시되는 것과 같이 주의사항을 포함한 사용 지시문

그 외 요구되는 추가의 정보 : 환자의 주소 조제한 약사의 이니셜 또는 성명 약국의 전화번호 의약품명, 강도, 제조업자의 제조번호 또는 관리번호 의약품의 사용기한 제조업자 또는 공급원의 명칭

5-8. OTC의약품의 라벨표시 OTC의약품의 용기 위에 포함되는 정보 제품의 명칭 제조업자, 소분업자 또는 공급원의 명칭 및 주소 내용량 표시 복용 단위 당 모든 활성성분의 명칭과 분량, 불활성 성분의 명칭도 기재한다. 제제 중의 습관성을 일으킬 수 있는 물질(들)의 명칭 약물학적 분류 또는 주작용 (예, 제산제)과 안전하고 효과적인 사용을 위한 적절한 사용방법에 대한 표시 (예를 들면, 복용량, 복용 회수, 용량과 연령에 대한 고려, 흔들거나 희석과 같은 용시 조제법

소비자 보호를 위한 주의와 경고, 예를 들면, 의사와 상담하기 전 최대복용기간, 예상되는 부작용, 예상치 못하게 과량을 복용한 경우의 적절한 조치법, 약물을 금하거나 전문가의 조언을 받아서 사용해야 하는 경우의 내용, 약물상호작용의 주의, 특별히 이 기준에 예외가 아닌 한 전신 흡수용 약물인 경우 임산부와 수유부에 대한 경고: “경고: 어떤 약물인 경우에도 임신 중이거나 수유 중일 때는 이 제품을 사용하기 전에 의료 전문가의 조언을 받으시오.” 1 회 복용량 당 나트륨 5 mg 이상 또는 1일 최대복용량 중 140 mg 이상일 경우의 내복용 제품의 나트륨 함량 보관상태, 즉 아이들의 손에 닿지 않는 안전한 곳에서의 보관 개봉의 흔적이 명확한 특징의 기재 로트번호 및 사용기한

5-9. 저장 찬 곳 (cold): 8°C 이하의 온도 서늘한 곳 (cool): 8~15°C 사이의 온도 실온 (room temperature): 작업장의 보통 온도 온 (warm): 8~40°C 사이의 온도 과열 (excessive heat): 40°C 이상의 온도 동결방지 (protection from freezing) 5-10. 운송 의약품의 안정성을 보호하는 일로서 중요한 고려사항임 극심한 온도 및 습도 차이를 보이는 지역으로의 운송과 그 지역 내에서의 운송은 각별한 주의를 요함