신약 개발과 임상시험 Nov 27, 2002 Jaeyong Chung, M.D,. MRCPath Mecox Consulting Group/ ImaGene Co., Ltd.

Agenda The Process of New Drug Definition of Clinical Trials/ study Phase I, II, III, IV and Post Marketing Surveillance(PMS) Status in KOREA Regulation Amendment : Korean Good Clinical Practice(KGCP) , 1st & 2nd Regulatory Reform Bridging Study Clinical Trial in Asia Pacific Region & Korea Prospective

Process for Drug Development Initial Preclinical Clinical NDA Review PMS Synthesis Design Animal Test Phase I Adverse Synthesis Short-Term Phase II Reaction Screening Phase III Reporting Surveys/ Long-Term Sampling Test Range: 1-3 yr 0.5-2 yr 2 - 10 Years 2 Mo - 7 Year Average: 1.5yr 1 yr 5 Years 2 Years IND Submitted NDA Submitted NDA Approved Average of approx. 100 months from initial synthesis to approval of NDA

The Process of New Drug 기초 연구 기초시험 임상시험 허가 및 시판후 조사 전임상시험 독성 및 물질 조성연구 약리 연구 흡수,분포,대사, 배설 연구 이화학, 체제연구 물질 조성연구 이화학적 구조결정 약리학적 적격 검사 제 1상 임상시험 제 2상 임상시험 제 3상 임상시험 생산,수입허가과정 심사 허가 표준 약가 등재 PMS 제 4상 임상시험

Drug Development; ~’70 randomized screening lead optimization full development market

exploratory development Drug Development; ’70~’90 focused screening lead optimization exploratory development full development market

Drug Development; ’90~ High capacity, focused screening lead optimization exploratory development full development market target identification & validation unmet clinical need = therapeutic target

Clinical Trials/ Study 임상시험의 정의 “임상시험 (Clinical Trial/ Study) 기술” 이라 함은 의약품 및 질병예방, 치료방법 등의 임상적 유용성( 안전성과 유효성)에 관한 정보를 얻기 위해 사람을 대상으로 과학적, 윤리적으로 시행하는 연구를 효율적으로 수행하기 위한 제반 기술을 말한다. 임상시험에 사용되는 의약품 등의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로 해당 약물 등의 약동/약력/임상적 효과를 확인하고 이상반응/약물유해 반응을 조사하기 위해 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구 (KGCP, ICH-GCP)

Classification of Clinical Trials By Phase phase I phase II phase III phase IV phase IIIb/V Human Pharmacology Study Therapeutic Exploratory Study Therapeutic Confirmatory Study Therapeutic Use Study By Objective

Phase Ⅰ Study Human Pharmacology study 목적: (To evaluate drug Safety, not efficacy) – To studies drug PK and PD 신약 후보물질의 최초 인간 투여 시험 – 적절한 투여량, 내약용량의 범위, 부작용의 범위 및 인체 내 약물 동태 비교적 한정된 인원의 건강인: 20~100명, 때로는 20명 이하 가장 흔한 부작용(common adverse effects)의 평가 대사 및 용량 범위 Study design : Controlled or Uncontrolled Study duration : 6months to a year

Phase Ⅱ Study Therapeutic Exploratory study 목적: – 신약의 유효성과 안전성의 증명 – 약리효과 확인,적정용량 및 용법의 결정 전기 시험(Ⅱa): dose finding and safety pilot study 후기 시험(Ⅱb): placebo controlled dose-response relationship) pivotal study, double blind study 대상자: 환자 100~500 여명 부작용(common adverse effects)의 평가: daily dose Preliminary Efficacy Study design : Randomized, placebo-controlled or double controlled trial. Study duration : a few months and years.

Phase Ⅲ Study Therapeutic Confirmatory study 목적: – 적응 대상질환에 대한 유효성 추가 정보 및 확고한 증거 수집 – 다양한 환자에서의 확고한 증거 수집 대상자:수 백~수 천명, Uncomplicated Patients Study design : Single(Double) blind, Multi-center Randomized Comparative & Open-label Multi-center Randomized Comparative, Multi-national Study Study duration : 3-4 years (long-term trials ; 유효성 및 안전성 평가) Evaluation: Potential new indication, new dosage forms, new formulations 제 3상 임상시험 종료 후 자료를 토대로 시판허가

Phase Ⅳ Study Therapeutic Use study 목적: (Post-marketing Surveillance & Post-marketing Clinical trial(DUS) - 시판 후 허가된 의약품의 부작용빈도에 대한 추가정보를 얻기 위한 연구 – 기존 시판 되는 약물과의 비교연구 - 약물의 장기 효과 및 환자의 삶의 질에 대한 영향조사 - 새로운 치료에 대한 비용 및 효과에 대한 연구 1) PMS(Post Market Surveillance) 부작용 빈도에 대한 추가 정보를 확인하기 위한 시판 후 부작용 조사 2) 시판 후 임상시험 – 특수 약리작용 탐색 – 약물 사용으로 인한 장기간 대규모 추적연구 – 제 3상 임상시험의 결과 자료 보완연구 – 특수환자군의 임상시험:시판 전 고려되지 않은 집단 – 새로운 적응증 탐색 등

Steps of Clinical Trials 단계 목적 대상자수 내용 제 1상 주로 안전성 검토 20~100명 정상 건강인 연구약물의 안전용량범위확인 체내 약물 동태 검토 약효의 가능성 검토 제 2상 단기 유효성 및 안전성 검토 수백명 전기 2상: 약효확인, 작용시간 및 유효용량 검토 후기 2상: 약효입증, 유효용량 확인,유효성 및 안전성 의 균형 검토 제 3상 안전성 확립 유효성 재확립 수백~수천명 Multi-center study 충분한 환자에서 유효성 및 안전성 확립 장기 투여시 안전성 검토 약물 상호작용 및 특수환자군 용량 정립 제 4상 PMS 시판 후 부작용 조사 및 추가 임상시험 장기 투여시 희귀부작용 검토 안전성 재확립 새로운 적응증 탐색

Studies of Special Consideration 신약 임상평가 단계적인 임상시험 Phase I,II(a.b),III,IV 특수 질환자군및 보충시험 신/ 간장 장애 환자 노인 소아 가임부 인종차 검토시험 약물 상호작용 Bridging Study

한국의 신약 개발 상황 Upside Downside Sufficiently big pharmaceutical market Sufficient trial subjects, reasonable trial cost 서구화된 의학분야 및 연구자의 자질(good investigator quality) Downside 다국적 임상 시험 경험의 부족 Review Mechanism

Historical Overview- KGCP 1987 : Establishment of KGCP Guideline as a self-guideline 1990 : Accreditation of Clinical Trial Hospitals : 82 1992 : New Drug Committee in Central Pharmaceutical Affairs Council (CPAC) - Advisory Expert Review for Clinical Protocol/Reports 1993 : Governmental Initiatives for KGCP implementation - Written Informed Consent, Optional IRB Approval - Inspection(Audit) of Clinical Trial 1992-1994 : Revision of KGCP - enforcement, 1995. 10 2000 : Revision of KGCP - enforcement, 2001.1 - Almost identical to the ICH E6 Guideline

KGCP(Korean Good clinical Practice) 적용 KGCP 강화(1st Version):1995년 KGCP 강화(2nd Version):E6, 2001년

1st Regulatory Reform Revise: Safety & Efficacy Regulation (1999.12) KFDA의 Review Process 변화 (1999.12) CPAC(중앙약사심의위원회): Bridging Study subcommittee (가교시험 소분위) 설립 (1999.12) Bridging Study (가교시험) 가이드라인 개발(2000. 12)

in New Drug Regulations Major Changes in New Drug Regulations Introduction of bridging concepts recommended in the ICH guideline Permission of multinational/ multi-center clinical trials Implementation of science-based regulations Protection of rights, safety, and well-being of trial subjects Assurance of the quality of clinical trials

Major Points of Revision Introduction of a bridging concept Permission of multinational/ multi-center clinical trials Implementation of science-based regulations

세계 제약 산업

산업동향(국내)

Clinical Trials in korea (2001.12) Category Stage No. No. of Company Total New Drug Clinical Approval 6 5 78 drugs/ 35 companies Phase III 3 Phase II 10 9 Phase I 4 Sub total 17 14 Pre-clinical 43 22 Discovery 12 8 Biotech & Others Biological Product 47 21 167 drugs/ 42 companies New Formulation 57 32 API 52 28 11 245 45 Source: KDRA(Korea Drug Research Association, 2000~2001)

Clinical Trials in Asia Pacific region 2001 60 50 Australia 40 No of study Hong-Kong 30 China New Zealand Singapore 20 Accreditation 에 따라 분류된 나라별 임상시험 수행 현황입니다. 가로 축은 환자수 이며 세로축은 시험수입니다. 여기서 보시는 것과 같이 현재 임상시험 수행능 측면에서 본 한국의 위치는 부끄럽게도 인도네시아 수준으로 대만이나 홍콩과 비교해도 상당히 낮은 수준입니다. 한국이 market의 크기나 중요성에 비해 Clinical Research 에서는 저조할 수 밖에 없는 이유는 짧은 역사 탓도 있지만 더 큰 이유는 까다로운 Regulatory requirement 와 심의 지연에 있습니다. 아시아의 다른 국가에 비해 평균 6개월 정도 늦은 심의절차는 광속의 속도로 변한다고 하는 오늘나, GSKKorea 에겐 큰 장애일 수 밖에 없습니다. (그나마 다행스러운 것은 서서히 개선의 기미가 보인다는 것이기는 하지만요…) 이러한 handycap 속에서도 대만/홍콩 이상의 성과를 내기 위해서는 지금까지 보다 더 많은 노력과 지원이 필요할 것으로 보입니다. Philippines Thailand India 10 Taiwan Korea Indonesia 500 1000 1500 2000 2500 7000 No of Pts Accredited On-going Non-accredited

Prospective of Clinical Trial in KOREA 중요성 및 필요성의 부각 신약 개발 과정에서 임상시험단계의 중요성 인식 신약 개발의 효율성 및 수익성 증대 국내 Infrastructure 의 미비 해외로의 연구비 유출로 국가적인 손실 초래 Global R &D : 국내 연구자의 해외 연구 참여 가능  한국인 자료획득으로 korea-specific disease 치료가능 임상시험 기술의 확대: 생물학 제제, 의료기기. 기능성 식품, 화장품, 세포 및 유전자 치료제 백신 등의 안전성 및 유효성 평가 파급효과 :  한국의 위상제고, 연구 및 개발의 국제 경쟁력 확보, 전문 인력 인프라 구축, 경제적인 이득, 주변 서비스업의 발달 등

Prospective of Clinical Trial in KOREA 임상시험 기술 및 발전 전략(정부) 장기적인 안목 인식 정부의 장기적인 정책마련  국제적 수준으로 정착, 정부차원의 임상시험 기관 설립 경제적 지원  인프라 구축을 위한 제원을 마련 지원 전문 인력 양성 및 관리 프로그램 핵심기술별 임상시험 센터의 마련 네트워크 관리  임상시험과 관련된 분야의 네트워크 관리 해외교류 확대

Prospective of Clinical Trial in KOREA 임상시험 기술 및 발전 전략(산업계, 학계, 국민) 산업계 : 경영진의 인식제고 경영정책면에서 지속적인 지원 임상시험 센터 설립을 위한 지원 학계 및 연구계 전문인력 교육 정부 및 산업계와 상호 협조 전문인력 관리 프로그램 수립 전문학회의 활성화:한국 제약 의학회, 임상약리학회 등 임상시험 센터의 설립추진 일반 국민의 부정적인 인식의 전환을 위한 노력

Thank you ! This slide shows the card section presented by Korean supporters at the semifinal of the recent world cup. The message was ‘The dream will come true’ I am very confident that PM will be recognized as a specialty of medicine in the near future.