강원대학교 의학전문대학원 내과학 교실 혈액종양내과 분과 이희영 인간생명과 질병 백혈병 강원대학교 의학전문대학원 내과학 교실 혈액종양내과 분과 이희영
ㄴ 림프구⊂백혈구 백혈구 적혈구 혈소판
http://www.youtube.com/watch?v=FJOYAaygQFE
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원인 AML의 발병원인을 밝히는 것은 대부분의 환자에서 불가능하나, 유전성 소인, 방사선조사, 화학약품 등에 대한 직업성 노출과 항암제 등 치료약제들이 원인이 될 수 있는 것으로 알려지고 있다. “Progression to acute leukemia may require a series of genetic events beginning with clonal expansion of a transformed leukemic stem cell. The specific mutational event(s) required for this progression are not currently well defined.”
원인 (1) 유전성 소인 Down 증후군: 유전과 AML이 가장 뚜렷한 연관성을 보이는 예 체성염색체의 이수배수체(aneuploidy)와 연관된 AML의 발생: Down 증후군, Klinefelter 증후군(XXY), Patau 증후군(D-trisomy) 등 손상에 취약한 염색체와 유전자재배열을 특징으로하는 유전성질환: Fanconi 증후군, Bloom 증후군, ataxia telangiectasia
원인 (2) 방사선조사 일본에서 원폭이 투여되었던 지역의 주민과 강직척추염(ankylosing spondylitis) 치료를 위하여 X선 조사를 받았던 환자들에서 AML의 발생률이 증가 P32 치료를 받은 진성적혈구증다증 환자와 라듐에 노출된 노동자들에서도 AML 발생빈도가 증가 alkylating agents와 radiation을 병용시 발생 위험 증가 (3) 화학약품과 그 밖의 직업성 노출 벤젠: 혈액세포의 유전자 손상을 초래하여 재생불량빈혈을 일으키며, 대부분 환자에서 혈구감소증 소견을 보인지 5년 이내에 AML이 발생한다. 페트로레움 제품과 페인트, 방부제, ethylene oxide, 제초제, 살충제와 전자장의 노출
원인 (4) 항암화학요법제 1. alkylating agents - 초기 투여 후 평균 4-6년 후 발생 – 종종 myelodysplastic syndrome이 선행 – chromosome 5 혹은 7의 이상이 동반(-5,-7, 5q-,7q-) 2. topoisomerase II inhibitors - 투여후 1-3년의 비교적 짧은 잠복기 – dysplasia가 선행되는 일은 흔하지 않음 – 특징적인 11q23과 관련된 염색체 이상이 발견[t(6;11), t(9;11),t(11;19)]
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ㄴ 림프구⊂백혈구 백혈구 적혈구 혈소판
증상(1) 백혈구의 암적 증식으로 인한 증상 혈액내의 백혈구가 비정상적으로 많아지면 혈액이 끈적끈적해짐으로써 혈액 순환이 잘 되지 않아 머리가 아프고, 어지럽고, 피로를 자주 느끼면서 전신쇠약감을 느끼게 됩니다. 또한 비정상적으로 증식한 백혈구가 혈관을 넘쳐 나와 림프절, 간, 비장, 잇몸 등의 여러 곳에 쌓임. 백혈구가 비정상적인 증식으로 발생하는 여러 대사산물 들이 간이나 콩팥에서 미처 처리되지 못하여 피에 쌓임 (고뇨산혈증, 고칼륨혈증, 고인산혈증, 저칼슘혈증, 급성 신부전증, 범발성 혈관내 응고증 등의 대사이상)
증상(2) 정상적인 적혈구, 백혈구, 혈소판 등 의 골수의 다른 세포들이 자라지를 못하여 발생하는 증상 적혈구 생성이 감소->어지럽고, 피로를 자주 느끼고, 호흡이 곤란한 등의 빈혈 증상 혈소판 감소-> 출혈성 증상을 일으켜 외상이 없는 상황에서 코피, 잇몸출혈, 피부나 구강 및 장출혈, 비정상적인 월경, 피부의 멍 등의 출혈증상 백혈구가 아무리 많아도 비정상적인 것만 있지, 정상적인 기능을 하는 백혈구는 거의 없기 때문에 세균 또는 진균(곰팡이) 감염이 잘 발생함.
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Diagnosis Detailed medical history and physical examination A sample of blood is examined under a microscope to see what the cells look like and to determine the number of mature cells and blasts. A bone marrow aspiration is one way to collect a bone marrow sample. The doctor inserts a needle into hip, and removes a small amount of liquid bone marrow. http://www.youtube.com/watch?v=FJOYAaygQFE
Initial diagnostic evaluation of AML
Initial diagnostic evaluation of AML
Initial diagnostic evaluation of AML
Initial diagnostic evaluation of AML
Diagnosis Morphology Cytochemistry Immunophenotype Chromosomal Classification Molecular classification
Morphology 혈액과 골수 검체로 진단 모세포의 형태와 수를 진단 Ex) Auer rods 골수계열의 특징적 소견 the presence of Auer rods in a patient with a prior diagnosis of MDS should lead to the suspicion that the patient has already transformed into AML.
Cytochemistry Myeloperoxidase (MPO) Sudan black B (SBB) non-specific esterase (NSE)
FAB classification M0 The blasts lack differentiating features and were nonreactive to Sudan Black B and myeloperoxidase staining. More than 20 percent of the blasts expressed myeloid antigens CD13 and CD33. The blasts were terminal transferase negative and nonreactive with antibodies to lymphocytes. Auer rods were not found.
FAB classification M1 The majority of cells have a rim of pale to slightly basophilic agranular cytoplasm. The nuclei have finely dispersed chromatin and prominent nucleoli.
FAB classification M2 The WBC count was 70,000/ L and was comprised almost entirely of myeloblasts with numerous azurophilic granules.
FAB classification M3 The cell in the top center and far left are "faggot" cells, with numerous intertwining Auer rods (arrows).
FAB classification M4EO Bone marrow smear from a patient with acute myelomonocytic leukemia with increased marrow eosinophils (FAB classification M4EO) and an associated inv(16) chromosome abnormality. (Wright-Giemsa stain). The two eosinophilic precursors in this field (arrows) show prominent basophilic-staining granules.
FAB classification M5B Bone marrow smear from a patient with acute monocytic leukemia with maturation (FAB M5B). This field shows a range of maturation of monocytic cells.
FAB classification M6 Bone marrow smear from a patient with erythroleukemia (FAB classification M6). A megaloblastoid erythroblast (blue arrow) is shown along with three myeloblasts (black arrows).
FAB classification M7 Bone marrow smear from a patient with acute megakaryoblastic leukemia Panel A shows large blasts and promegakaryocytes; the latter cells are larger than the blasts and have coarse nuclear chromatin and irregularly shaped nuclei (Wright-Giemsa stain). Panel B shows staining of these cells with a monoclonal antibody to platelet glycoprotein IIIa (CD61).
Immunophenotype 면역표현형 검사의 일차적 목적 • 진단방법 유세포분석(flow cytometry) – 골수계로의 분화가 아주 적은 Minimally differentiated AML과 Acute lymphoblastic leukemia을 감별진단 – 그외 급성거대핵모세포백혈병(acute megakaryoblastic leukemia)의 진단에도 필수적 • 진단방법 유세포분석(flow cytometry) 면역조직화학법(immunohistochemistry)
Immunophenotype Myeloid marker: CD13, CD33. c-kit, CD64 & CD14(monocytic markers), glycophorin A(erythroblasts), D41(megakaryoblasts) • B-lymphocyte 혹은 pre B-lymphocyte markers: CD19,CD10, CD22, surface immunoglobulin • T-cell marker: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 • 단지 한 개의 myeloid marker 혹은 marker가 없으면 acute undifferentiated leukemia(AUL)로 진단
Chromosomal Classification AML의 예후는 대개 세포유전학검사(cytogenetic studies)에 의해서 결정된다. 약 50%의 환자는 예후와 밀접한 관계가 있는 특징적인 염색체 이상을 보이며, 환자의 30-35%는 정상 염색체, 20%는 기타의 여러 형태의 염색체, 그리고 10%에서는 karyotyping을 할 수 없게 된다.
Chromosomal Classification 좋은 예후: inv(16), t(8;21), t(15;17)은 표준요법에 대한 예후가 비교적 좋으나 환자의 30% 미만에서 나타난다. 중간 예후: 정상핵형(normal karyotype) 혹은 cytogenetic analysis가 불가능한 경우는 예후가 중간에 놓인다. 나쁜 예후: 그 외 다른 염색체 이상에서는 예후가 나쁘다.
Cytogenetic abnormalities와 FAB 분류사이에는 관련 – t(15;17): M3, inv(16): M4Eo, t(8;21): M2, t(9;11)을 포함한 11q23 abnormalities: M5 임상적인 특징과도 연관 – younger age: t(8;21), t(15;17) – older age: del(5q), del(7q) – Granulocytic sarcomas: t(8;21) – DIC: t(15;17) – diabetes insipidus, fever, infection: monosomy 7
Molecular classification
치료 항암치료 없이 supportive care 만으로는 median life expectancy가 6개월에 지나지 않음 • 전신상태와 수행능력이 비교적 좋은 노인에서도 chemotherapy와 비교하여 supportive care 는 survival 혹은 morbidity에서 열등 • 나이가 매우 많거나 혹은 쇠약한 환자를 제외하고는 모두 항암화학요법을 받는 것이 권장
1.항암화학요법 AML 환자의 치료 (2 phases) – complete remission(CR)을 획득하기 위한 induction 과 postremission management • CR(완전관해)의 정의 – leukemia와 관련된 symptom, sign의 소실 – PB: blast는 관찰되지 않아야 하며, platelet count는 100,000/uL 이상, neutrophil count는 1,500/uL 이상 – BM: blast는 5% 미만, cellularity > 20%, nl maturation – No extramedullary leukemia – 최소 4주간 지속
2. Transplantation (골수이식) Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation은hematopoietic support 뿐만 아니라 antileukemiceffect(graft-versus-leukemia effect) 제공 • chemotherapy와 비교하여 recurrence rates는 낮으나 치료에 따른 mortality는 높아서 overall survival rate는 크게 차이가 없음 • 일반적으로 젊은 환자(<20-25세)에서는 allogeneic transplantation이 유리하고 55세 이상에서는 불리함 • autologous transplantation: complete remission 동안 에 환자 자신으로부터 채취된 hematopoietic cells을 이용
For all forms of AML except acute promyelocytic leukemia (APL), standard therapy includes a 7-day continuous infusion of cytarabine (100–200 mg/m2 per day) and a 3-day course of daunorubicin (45–60 mg/m2 per day) or idarubicin (12–13 mg/m2 per day) with or without 3 days of etoposide. Patients who achieve complete remission undergo postremission consolidation therapy, including sequential courses of high-dose cytarabine, autologous stem cell transplant (SCT), high-dose combination chemotherapy with allogeneic SCT, or novel therapies, based on their predicted risk of relapse (i.e., risk-stratified therapy). Patients with APL usually receive tretinoin together with anthracycline chemotherapy for remission induction and then consolidation chemotherapy (daunorubicin) followed by maintenance tretinoin, with or without chemotherapy. The role of cytarabine in APL induction and consolidation is controversial.
만성 골수성 백혈병 (Chronic myeloid leukemia; CML)
발생빈도 소아에서 40대 중반까지 서서히 증가하다 중년 이후 급격히 증가 전 백혈병의 12.5%, 만성백혈병의 95% 서구: 전 백혈병의 15%, 만성백혈병의 40%
병태생리 1960년: 만성골수백혈병 (CML) 환자의 백혈구에서 비정상적으로 짧아진 염색체 발견-> 22번 염색체(Philadelphia chromosome) 1973년: 9번 염색체의 장완과 22번 염색체 사이의상호 전이로 발생
필라델피아 염색체 22번 염색체의 장완과 9번 염색체의 장완의 상호전위 t(9:22)(q34:q11) 9번 염색체의 암유전자인 c-abl이 22번 염색체의 bcr에 결합; bcr/abl 재배열
임상증상 대개 증상은 서서히 발생 • 일부 환자는 건강검진을 위해 시행한 혈액검사에서 진단 • 증상으로는 비장의 비대로 인한 상복부 팽만감 팽만감, 때로는 피로감 로감, 미열 미열, 야간발한 야간발한(night sweat), 체중 감소 또는 뼈의 통증 통증(bone tenderness) • 병이 진행되면 80-90%의 환자에서 비장 비대를 동반 • 10-15% 가속기나 급성기에 진단 • 말기에 가서는 급성 백혈병에서와 같이 빈혈 빈혈, 출혈 출혈, 감염 등으로 사망
PBS in CML Atlas of Hematology
임상경과 대다수의 진단 후에도 수년 간은 거의 정상 • 가속기 가속기(accelerated phase) 3-5년간의 만성기(chronic phase) • 가속기 가속기(accelerated phase) 백혈구 수와 비장의 비대는 치료에 대해 response (-) 빈혈 심화 심화, 혈소판 감소 백혈구는 점점 immature • 급성 전환기 (blast crisis, blastic phase) 말초혈액에 전골수세포(promyelocytes)와 골수 아세포(myeloblast) 발견 50% myeloid, 1/3 lymphoid, 10% erythroid, 나머지undifferentiated blast 3-6개월 개월 후에는 결국 사망
치료 1.동종골수이식 현재 완치를 이룰 수 있는 유일한 치료법 • 조기에 높은 사망률이 문제 • 장기기능 • 65-70세이하 • 적합한 공여자 • 만성기 초기
Imatinib mesylate (Gleevec®, GlivecTM; STI571) 새로운 모델을 제시 • 현재 처음 치료에 있어 표준요법으로 인정 • 주 부작용은 myelosuppression이며 이 외에 fluid retention, nausea, muscle cramps, diarrhea, skin rash 등
글리벡 용량증가 조혈모세포이식 새로운 약제 시도 (다사티닙, AMN) Change to INF Ara-C 글리벡 저항성 일때 다음 단계의 치료