3. 과지질혈증에 사용하는 약물 (Agents used in Hyperlipidemia)

사람의 혈장 내 지질성분은 단백질과 복합체를 이루어 존재하고 이동한다 사람의 혈장 내 지질성분은 단백질과 복합체를 이루어 존재하고 이동한다. 그 중 지방산은 주로 albumin과 결합하지만 다른 지방은 지단백질(lipoproteinemias)과 결합하여 이동한다. 혈장의 지단백질이 증가된 병적상태를 과지단백질혈증(hyperlipoproteinemias) 또는 과지질혈증(hyperlipidemias)이라 한다.

과지방혈증(hyperlipemia)은 혈장내 triglycerides가 증가된 경우에 사용되는 용어다 과지방혈증(hyperlipemia)은 혈장내 triglycerides가 증가된 경우에 사용되는 용어다. 과지단백질혈증으로 나타나는 임상증세는 급성 췌장염, 동맥경화증이 있다. 급성췌장염은 과지방혈증이 심한 경우 나타나며, triglyceride 수치를 조절함으로서 예방할 수 있다. 동맥경화증은 특정한 혈장내 지단백질인 apolipoprotein(apo)B100 같은 것은 cholesterol을 동맥혈관벽 쪽으로 이동시키는 운반체 역할을 한다. LDL, IDL, VLDL 및 Lp(a)들이 여기에 속한다.

동맥경화증은 동맥 내막에 cholesterol이 침착되어 점차 석회화한 것이며 여러 가지 원인에 의해 발생한다 동맥경화증은 동맥 내막에 cholesterol이 침착되어 점차 석회화한 것이며 여러 가지 원인에 의해 발생한다. 체내에서 lipid를 이동시키는 lipoprotein이 cholesterol을 다량 함유하는 경우 동맥경화를 일으키는 중요한 인자로 작용한다. 흡수된 lipid는 장 점막세포에서 lipoprotein 입자에 다량 접착되어 chylomicron을 형성한다.

주로 triglyceride와 cholesterol, 그리고 apolipoprotein으로 구성된 chylomicron은 외부에서 섭취한 lipid의 주된 이동형태이며 순환혈 중에서 lipoprotein lipase에 의해 이환된다(그림 8­3). LDL은 조직세포 표면의 LDL 수용체를 통해 세포내로 이동되어 이용되는데 그 수용체가 포화되면 혈중 순환 LDL의 양이 증가, 병변을 일으킨다. 또한 간에서 cholesterol 합성을 억제하므로서 유리 cholesterol의 양을 증가시킨다. 반면 HDL은 세포의 cholesterol을 간으로 이동시켜 이화, 제거시킨다. 이러한 HDL의 역이동(reverse transport)은 항동맥경화작용에 중요한 역할을 한다.

지단백질의 대사 및 구조(Lipoprotein metabolism & structure) 혈장단백질 입자의 중심부는 cholesterol esters와 triglycerides를 포함하는 비극성(hydro phobic)이며, 그 주변에 unesterified cholesterol과 인지질이 단층으로 둘러싸여 있고 그 표면에 특이성을 나타내는 단백질(apolipoproteins)이 존재한다. 분자량이 큰 apolipoprotein B단백질을 함유하는 특정 지단백질은 분자량이 작은 apolipoprotein과는 달리 입자 사이를 이동하지 않는다.

이런 apoB 단백질은 크게 두 종류로 나눈다. 장내에 생성되며 유미지립과 잔여 유미지립에 존재하는 B48과 간에서 합성되며 VLDL, 잔여 VLDL, LDL 및 Lp(a)지단백질에 존재하는 B100으로 나눌 수 있다. 지단백질 중에 다양하게 분포되어 있는 분자량이 작은 apolipoprotein으로는 lecithin: cholesterol acyltransferase(LCAT)의 보조인자인 apoA­I와 지단백질 지방분해효소(lipoprotein lipase)의 보조인자인 apoC­II가 있고 apoE도 있다. 이런 지단백질 subtype들은 간에서 잔여 지단백질 흡수에 관여한다.

고지혈증치료의 첫 단계는 식이조절이며 cholesterol을 증가시키는 식이는 건강인에서도 혈중 LDL cholesterol과 apoprotein B를 상승시키므로 동물성 지방의 제한이 동맥경화치료에 필요하다. 또한 HDL cholesterol의 감소도 동맥경화증의 유발인자로 작용하므로 HDL을 감소시키는 흡연, 비만, 운동부족을 개선시키는 것도 치료에 중요한 부분이다.

<혈액 조성> 혈장지방 단백질은 밀도, 전기영동 등의 물리, 화학적 성질에 따라 5종류로 분류된다 . 유미지립(chylomicrons) 초저밀도 지방 단백질(very low density lipoproteins : VLDL) 중간밀도 지방 단백질(intermediate density lipoproteins : IDL) 저밀도 지방 단백질(low density lipoproteins : LDL) 고밀도 지방 단백질(high density lipoproteins : HDL)

혈장의 총 cholesterol의 60∼75%가 LDL로 이동되기 때문에 고농도의 LDL은 관상동맥성 심장병을 일으킬 위험이 있다. HDL은 총 cholesterol의 20∼25%를 차지하고 있으며 그 혈장농도는 관상 동맥성 심장병, 동맥경화증과 반비례 관계를 가지고 있다.

임상적으로 과지방혈증을 예방, 치료 약물들이 많으며 과지방혈증의 분류는 다음과 같다. I 형  : 정상 β­lipoprotein이나 높은 유미지립(chylomicrons) 상태로, 지방식의 제한으로 증상이 호전된다. II 형 : 혈장 cholesterol은 상승되나 정상 triglyceride를 갖는다. 치료약으로 불포화지방산, clofibrate, cholestyramine, nicotinic acid가 사용된다. III 형 : lipoprotein조성의 이상이 나타난다. II형의 약물을 사용한다. IV 형 : 비만증환자로 식이요법과 불포화지방산, clofibrate가 유효하다. V 형  : 형과 형의 복합형으로 체중감소와 clofibrate, nicotinic acid가 사용된다.

Nicotinic acid 지방조직하에서 지방산 유리를 억제하고 간에서 cholesterol 합성 초기과정을 억제한다. 대량투여(1일 1.5g∼8g)로 II, III, IV, V형 과지방혈증에 유효하나 조홍, 담마진, 위장장애, 간장애 등의 부작용이 있다. 산성때문에 완충액에 녹여서 사용하기도 한다.

HMG-CoA환원효소의 경쟁적 억제제 (Reductase inhibitors) 이 계열의 약물들은 HMG­CoA(3­hydroxy­3­methylglutaryl­coenzyme A)의 구조적 유사체들이며, lovastatin, atrovastatin, cerivastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin들이 있다. 작용기전은 HMG­CoA reductase를 저해하여 cholestrol 합성 초기단계인 HMG­CoA가 mevalonate로 되는 것을 억제한다.

환원효소 억제제는 친화력이 높은 LDL 수용체를 증가시키는데 이런 효과는 LDL의 대사율과 간으로 흡수되는 LDL전구체, 즉 잔여 VLDL을 증가시키므로 혈장 LDL수치가 감소하게 된다. 이 계열의 약물은 간에서 초회통과효과가 현저하기 때문에 주요작용은 간에서 나타난다. 또한 이 계열의 약물은 새로운 cholesterol 생합성을 감소시켜 cholesterol 저하효과가 나타난다. 혈장 triglyceride 수치는 어느 정도 감소되고 HDL cholesterol의 수치는 약간 증가한다.

Lovastatin(Mevacor) ① 약물체내동태 : 공복에 복용할 경우 흡수율이 약 30% 정도 저하한다. 단백결합률은 95% 이상, 가수분해하여 주 활성 대사산물인 β­hydroxyacid로 변화 된다. 약물투여후 2∼4시간에 최고혈중농도에 도달하고 반감기는 3시간, 약리효과는 2주 정도에서 나타나며, 치료를 중지한 후에도 4∼6주까지 지속된다. 83%가 변으로 배설되며 10%가 뇨로 배설된다. ② 적    응    증 : 적응증 : Type IIa, IIb에 사용 ③ 용  법·용  량 : oral(20mg/정) 초회량 : 1일 1회 1정을 저녁식사와 함께 투여 유지량 : 1일 1∼4정을 1∼2회로 분할 투여 ④ 부    작    용 : ㉠ 오심, 구토, 설사, 근육통 ㉡ 임부투여 : FDA pregnancy category X