이상반응 보고 및 안전성 모니터링 임상시험 관련자를 위한 기본교육 - CRA

학습목표 이상반응 관련 용어의 정의를 설명할 수 있다. 의뢰자와 시험자의 안전성 보고의무를 설명할 수 있다. 식약청에의 신속보고 요건 및 절차를 이해한다. 실제 임상과 임상시험에 있어서 이상반응 보고의 차이를 이해하고 시험자에게 설명할 수 있다. 이상반응을 수집, 평가 및 보고하는 지침이 임상시험계획서에 명확히 기술되어야 함을 이해하고 실무에 적용할 수 있다.

관련 규정 국제 규정 국내 규정 ICH GCP (E6) ICH “Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting” (E2A) 국내 규정 KGCP “임상시험 이상반응 보고지침” (식약청, 의안 65625-13553호, 2000. 12. 29)”

용어의 정의(1) 이상반응 (Adverse Event, AE) 임상시험에 사용되는 의약품을 투여받은 피험자에서 발생한, 바람직하지 않고 의도되지 않은 - 증후 (sign, 예: 실험실적 검사치의 이상), - 증상 (symptom), - 질병 (disease) 해당 시험약과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아님 Baseline으로부터의 변화

용어의 정의(2) 이상약물반응 (Adverse Drug Reaction, ADR) 임상시험에 사용되는 의약품의 임의의 용량에서 발생한, 모든 유해하고 의도되지 않은 반응으로서, 해당 시험약과의 관련성을 완전히 배제할 수 없는 경우

용어의 정의(3) 중대한 이상반응/이상약물반응(Serious AE/ADR) (1) - 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 경우 - 입원 또는 입원 기간의 연장이 필요한 경우 - 지속적 또는 의미있는 불구나 기능저하를 초래하는 경우 - 선천적 기형 또는 이상을 초래하는 경우 - 기타 의학적으로 중요한 상황

용어의 정의(4) 중대한 이상반응/이상약물반응(Serious AE/ADR) (2) “생명을 위협(life-threatening)”: 시험자 판단에 환자가 그 사건의 발생시점에서 죽음의 위협에 놓여 있다는 의미 “불구 (Disability)”: 환자가 일상생활의 기능을 수행하는 능력을 실제적으로 할 수 없게 만드는 심각한 경우이며, 불구의 정도가 영구적일 필요는 없음.

용어의 정의(5) 심함 (severe) 중대함 (serious) 특정한 반응의 강도를 설명(예: 경증, 중등증, 중증) 반응 자체는 의학적 중요도가 경미할 수 있음 (예: 심한 두통) 중대함 (serious) - 이상반응의 결과 또는 취해진 조치가 보통 환자의 생명이나 기능을 위협하는 사건과 관련이 있음 - 중대성(seriousness) 여부는 식약청에의 안전성 보고의무를 규정하는 기준이 됨

용어의 정의(6) 예상하지 못한 이상약물반응(Unexpected ADR) 이용가능한 “의약품 관련 정보”에 비추어 그 성질(nature) 또는 심한 정도(severity)가 일치하지 않는 ADR 개발중: 임상시험자자료집 (Investigator Brochure; IB) 시판후: 의약품의 첨부문서 (Basic Product Information, Product Labeling)

시험자의 보고의무(1) KGCP 제20조 (안전성 관련 사항의 보고) 시험책임자는 Protocol이나 IB 등에서 즉시 보고하지 않아도 된다고 명기한 것을 제외한 “모든 SAE”를 즉시 의뢰자에게 보고 Protocol에 기술한 기일 내에 문서로 상세한 내용을 포함하여 추가보고 Protocol에서 명시된 AE나 실험실검사치의 이상 등에 대해서도 Protocol에서 정한 바에 따라 보고

시험자의 보고의무(2) 이상반응의 기록 환자의 진료기록과 CRF에 기록 AE의 정확한 특성/기술 발현일, 소실일 심한 정도/강도 치료가 필요한 지의 여부 그런 경우 치료나 조치의 내용 그 결과 (회복여부) 시험약과의 인과관계 SAE에 해당하는지 여부 환자의 진료기록과 CRF에 기록

의뢰자의 보고의무(1) KGCP 제39조 "안전성 관련 사항에 대한 정보” 임상시험에 사용되는 의약품의 안전성에 대한 평가를 지속적으로 실시 피험자의 안전, 임상시험의 실시, 또는 IRB의 결정사항을 변경할 만한 안전성 관련 사항에 대한 정보를 입수한 경우, 관련된 시험자 및 식약청에 신속 보고 동일한 protocol로 시험을 수행중인 모든 시험자가 아니라, “해당 화합물”에 대한 시험을 수행하는 모든 시험자에게 제출

의뢰자의 보고의무(2) KGCP 제40조 "이상약물반응의 보고" 다른 시험자, IRB, 식약청에 중대하고 예상하지 못한 모든 ADR을 처음 알게 된 날로부터 15일 이내에 보고 “사망 또는 생명을 위협”하는 경우에는 처음 알게 된 날로부터 7일 이내에 보고, 상세한 정보를 최초 보고일로부터 8일 이내에 추가보고 추가정보를 해당 ADR이 종결(소실 또는 추적조사 불가 등)될 때까지 주기적으로 보고 비교 대조약: 해당 제조회사나 식약청에 보고(의뢰자 결정) 위약: 보고대상 ADR이 아니며, 신속보고 대상 아님

의뢰자의 보고의무(3) 신속보고를 위한 최소요건 ADR이 발생한 “환자” (Identifiable patient) 의심이 가는 “약물” (Suspect medicinal product) 정보 “제공자” (Identifiable reporting source) 중대하고 예상되지 않은 “ADR” (Event or outcome identified)

의뢰자의 보고의무(4) 임상시험, PMS, 시판약에 대한 신속보고 요건 임상시험 PMS 시판약 보고요건 중대하고 예상하지 못한 ADR 중대한 AE/ADR 1. 중대한 AE/ADR 2. 예상하지 못한 AE 보고기한 1. 사망, 생명을 위협: 7일 이내 2. 이외: 15일 이내 15일 이내 관련 규정 KGCP / 임상시험 이상반응 보고지침 신약등의 재심사기준 안전성정보관리규정

Protocol 안전성 보고 항목(1) Protocol에 포함되어야 할 중요한 항목 AE의 정의 및 출처 AE 수집기간 AE CRF 작성방법 (심한 정도, 인과관계, 조치 등 정의) SAE의 정의 SAE로 간주되지 않는 입원 SAE 신속보고에 대한 책임, 보고절차, 의뢰자 연락처 응급시의 맹검해제 절차 임신 보고절차

Protocol 안전성 보고 항목(2) SAE로 간주되지 않는 입원 증상의 악화와 관련이 없는 입원 또는 입원기간의 연장; - 진단 또는 기존 질환에 대한 선택적인 수술 - 임상시험의 효과 측정을 위해 필요한 경우 - 임상시험 대상 질환에 대해 예정된 치료를 위한 경우 - 응급실을 외래로만 방문한 경우

Protocol 안전성 보고 항목(3) AE의 출처 시험자가 직접 관찰 일반적이고 직접적이지 않은 질문에 대한 피험자의 답변 피험자의 자발적인 보고 실험실적 검사치, ECG, 또는 기타 protocol상 AE로 분류되는 검사결과

Protocol 안전성 보고 항목(4) 이상반응 수집기간 보통 환자동의서 취득 후부터 실제 시험약 (active or blinded)을 투여받는 시험기간과 protocol에 명시된 투여후 추적조사기간까지 시험후 추적조사 기간은 최소한 5회의 반감기가 지날 때까지로 설정 (보통 30일)

Protocol 안전성 보고 항목(5) 환자일기 및 기타 자료수집 도구 AE 정보가 도출될 수 있는 자료수집 도구를 사용하는 경우, 여기서 얻은 이상반응을 처리하는 방법 예: 삶의 질에 관한 설문지, 환자일기 CRF의 이상반응 기록 페이지에 기록

Protocol 안전성 보고 항목(6) 임신에 대한 보고 임신 가능성이 있는 여성의 참여가 허용되는 경우, 임신 사실과 임신결과를 보고하는 지침 시험 중 임신이 된 경우 출산 또는 임신 종결시까지 추적조사 임신 자체는 AE/SAE 아니나, 유산은 항상 SAE 태아가 선천적 기형/출생결함인 경우 SAE 남자 피험자의 여성배우자의 임신에 대한 추적조사: 정자에 영향을 주거나 정액으로 전달되는 약물, protocol 및 환자동의서에 명시

Protocol 안전성 보고 항목(7) 신속보고 시기 SAE 발생사실을 알게 된 때로부터 가능한 한 빨리 보고 보통 24시간 이내로 설정 SAE 신속보고 절차, 의뢰자 연락처 명시 SAE Fax Number: XX-XXX-XXXX

인과관계 평가(1) 국제적으로 표준화된 정의는 아직 없음 시험자 또는 의뢰자에 의해 인과관계가 의심되는 경우 모두 ADR로 간주 CIOMS VI에서 임상시험 안전성정보 관리지침 마련중: 타당한 가능성 여부만을 근거로 “관련있음” 또는 “관련없음”으로 이분화하여 판단하도록 권고 예정

인과관계 평가(2) 타당한 근거란? 기대한 시간에 AE 발현 (예: 1형 알러지반응이 투여 몇일후 발현) 투여중지시 사라지거나(positive dechallenge), 재투여시 다시 나타난다(positive rechallenge)는 증거가 있는 경우 이미 정립된 약물의 약리학적/독성학적 효과가 일치할 경우, 백신에서 면역학적 메카니즘이 일치할 경우 AE가 이미 알려진 동일 계열의 다른 약물의 효과와 일치할 경우 전임상/임상시험, 약물역학적 연구에서 이를 뒷받침할 만한 다른 증거가 있는 경우 AE에 대해 다른 대체할 만한 설명이 없는 경우 (예: AE를 유발할 수 있는 다른 병용약제, 병발질환, 기저질환이 없는 경우)

임상시험과 실제 임상과의 차이 정상적으로 처방될 수 있는 병용약제가 protocol 하에서는 허용되지 않을 수 있음. 해당 질환에 있어서는 정상적인 것으로 생각되는 AE를 임상시험 규칙 하에서는 일반적으로 보고 질병의 악화/진행: AE 보고여부는 protocol에 따라 다름 예: 불안증 임상시험에서 불안증 악화: AE로 보고 진행성질환인 알츠하이머의 진행: AE로 보고 안함 임상시험/시험약과 관련없는 것으로 보이는 AE도 보고 임상시험 대상질환에서 흔히 관찰되는 AE도 보고

이상반응 보고시의 흔한 오류 진단명이나 증후를 보고하지 않고, 소견이나 증상을 보고하는 경우: 예) 기침, 콧물, 인후통 vs. 독감 수술하게 만든 질병/건강상태를 보고하지 않고, 수술명을 보고: 예) 관상동맥 우회술 vs. 이를 요하는 심장상태 증상 정도의 변화를 빈번하게 보고: 중증 환자에서 질병과 관련된 많은 AE가 예견되는 경우, 악화된 경우에는 시험전에 이미 갖고 있던 것이라도 새로운 AE로 보고 처음 관찰된 AE에 대해 이차적으로 발생한 AE를 보고: 예) 심한 설사로 인한 탈수 vs. 설사

이상반응 보고 미준수시의 조치 시험기관 관련자들과 미준수 상황에 대해 논의 및 추가적인 교육 실시 임상시험과 관련된 법적인 보고책임(계약)에 대해 시험자에게 상기시킴. 의뢰자 회사 내의 상위자와 논의 경우에 따라, 품질보증/감사팀에 의한 점검 드문 경우, 해당 시험기관에서의 임상시험 중단 CRA 역할: AE를 적절히 보고하도록 시험기관을 돕는 것

이상반응 보고관련 Q & A 임상시험 대상 질환의 기대되는 임상적 결과(예: 질병경과로 인한 사망)가 유효성 평가변수인 경우 AE/SAE로 보고되어야 하는가? 전통적으로, 시험기간 동안 관찰된 모든 예상되는 임상적 결과는 AE/SAE로 보고 AE/SAE로 간주되지 않는 경우에는 이를 기록하고 분석하는 방법을 protocol에 기술 사망률이 높은 임상시험에서는 독립적인 자료모니터링 위원회 (Independent Data Monitoring Committee; IDMC)를 설정

이상반응 보고관련 Q & A 피험자가 선택적 수술을 받기 위해 입원했다가 수술 중 과다출혈로 많은 양의 수혈을 받게 되었다면, 이것을 SAE로 보고해야 하는가? Protocol에서 명시하지 않는 한, 선택적인 수술 자체나 기존에 갖고 있던 질환에 대해 미리 수술이 계획되어 있는 경우는 AE가 아님. 그러나 선택적인 수술을 받는 동안 발생한 예상하지 않은 과다출혈은 AE로 보고 본 AE가 생명을 위협하거나, 입원기간이 원래 계획된 것보다 연장되거나, 기타 중대한 이상반응의 기준에 맞으면(“기타 의학적으로 중요한 상황”), SAE로 보고

이상반응 보고관련 Q & A 임상시험에 등록된 피험자가 흉통으로 인해 응급실을 방문하였고, 관찰을 위해 하룻밤을 응급실에서 보낸 경우 SAE로 보고해야 하는가? 중대함의 정의에서 “입원(inpatient hospitalization)”이라 함은 병원에서 하룻밤을 머문 경우에 적용됨 따라서 응급실에서 하룻밤을 머물지 않은 경우는 입원에 해당하지 않으나, 중대한 것으로 분류될 수 있는 다른 사유가 있을 수 있다. 예를 들면 흉통이 protocol상 “의학적으로 중요한 상황”으로 간주될 수 있다.

이상반응 보고관련 Q & A 피험자에게 울혈성심부전(CHF)이 월요일에 나타났고 금요일에 입원한 경우는 SAE의 발현일을 어떤 것으로 기록해야 하는가? 알 수 있으면 가장 최근의 CHF 에피소드에 대해 소견/증상이 처음 나타난 날을 발현일로 기록해야 함 이 경우에는 발현일은 월요일이 됨. 최초 소견/증상의 발현일을 알 수 없는 경우에는 입원이나 진단일을 기록해야 한다.

이상반응 보고관련 Q & A 피험자가 사고로 시험약을 과량복용 했다면 어떻게 보고되어야 하는가? 과량복용 자체는 AE 아니나, 이로 인해 발생한 의도하지 않은 의학적 상황은 AE에 해당 과량복용을 방지대책 논의: 근본원인(용량계산 확인, 환자의 복약지침 오해 등) 및 재발방지를 위한 조치를 취하고 이를 문서화 임상적인 소견/증상이 없었어도 모든 과량복용에 대한 정보를 수집하기도 함

SAE에 해당하는가? 시험약 복용 중에 발생한 뇌졸중으로 인해 지속적인 언어장애가 생긴 경우: 1) 예 2) 아니오 1) 예 2) 아니오 병발한 감염증으로 사망한 경우: 피험자가 시험약 복용을 중지하고 7개월 후에 출산한 태아에서 기형이 나타난 경우: 자살을 목적으로 정상용량의 10배의 시험약을 삼킨 후 가역적인 혼수가 발생한 경우:

SAE에 해당하는가? 이전에 진단되지 않았던 흑색종이 나타난 경우: 1) 예 2) 아니오 1) 예 2) 아니오 다리경련이 나타나 시험약을 즉시 중단해야 하는 경우: 처방된 약을 복용시 가역적인 진전이 나타난 경우: 약물복용 후 1시간 이내에 구토가 나타난 경우: 기존에 신장애가 있던 피험자가 신부전으로 사망한 경우:

요점정리(1) 피험자의 안전이 임상시험에서는 가장 중요하다. AE보고에 있어 실제 임상과 임상시험 간에 차이가 있다. SAE는 의뢰자에게 즉시 (보통 24시간 이내) 보고해야 한다. 중대하고 시험약과 관련이 있으며 예상하지 못한 AE는 식약청에의 신속보고가 요구된다.

요점정리(2) 시험약에 대한 모든 임상시험의 시험자들은 중대하고 시험약과 관련성이 있으며 예상하지 못한 모든 AE에 대한 "안전성 관련 사항에 대한 정보"를 받아야 한다. 시험자는 이러한 "안전성 관련 사항에 대한 정보"를 의뢰자로부터 받으면 해당 IRB에 통보해야 한다. Protocol에는 AE를 수집, 평가, 및 보고하는 명확한 지침이 포함되어야 한다. CRA는 AE 보고가 적절히 이루어질 수 있도록 시험기관을 교육해야 한다.