제3편 고형제제와 방출조절 약물전달시스템 제 6장 산제와 과립제

1. 산제 정의 : 의약품을 분말상 또는 미립상으로 만든 제제 내용산제와 외용산제 제조법: 분쇄-사과-혼합-분포-포장 최종 투여제형의 효율적인 생산과 최적의 치료효과 를 얻기 위해 분말의 입자크기의 조정과 조절이 요 구됨. 배산제 :

• 배산제(trituration) 1) 정의 처방 약품의 분량이 적을 때, 특히 독극약의 경우 혼화, 분할, 분포 시 또는 복용 시 복용 량이 너무 적어 불편한 경우 부형제를 첨가하여 몇 배로 희석한 희석산제를 사용하면 편 리하다. 이와 같은 희석산제를 배산이라 한다. 2) 배산제(부형제)의 사용목적과 선택 시 유의사항 가) 용량이 극소량으로서 약품 단독조제로는 정확한 조제가 불가능한 경우 용량의 정확 성 및 분포의 편의성을 위해 배산제와 섞어 조제한다. 나) 배산제로는lactose, starch 등을 사용하나, 배산 시 lactose intolerance 등 복용이 가능 한 소아인지 먼저 확인한다. 다) aminophylline, isoniazide의 경우 starch를 사용하여 배산한다. Lactose와 혼합 시 착색된다.

산제의 특징: -약용량의 채취와 복용 용이 -흡수 유리 -화학변화나 미생물 오염에 안정 -배합변화 적음 -약용량이 커서 성형제제로 어려운 제형에 적당

1.1. 입자크기와 분석 제정에는 12~20호로 만든 조립물이 가끔 쓰이나, 과 립제는 일반적으로 4~12호체 크기의 범위 안에 듬. 표6.1 의약품의 절도 및 분말도

1.1.1. 입자크기가 미치는 중요한 인자 용해를 목적으로 하는 입자의 용출속도 입자의 현탁화 (0.5~10mm) 분말혼합 또는 매 복용 시 함량 균일성 확보를 위한 고형 제제에 있어서 약물의 균등 분포 호흡기 내의 심부 침착을 위해 흡입되는 입자의 침투 도 (1~5mm) 피부용 연고제, 크림제, 및 안과용 제제에 있어서 고 형 입자들에 의한 이물감 제거(50~100mm)

1.1.2. 입도측정에 쓰이는 방법 사별법 입자를 일련의 체에 넣고 흔들어 점점 작은 크기의 체를 통과하도록 한 다음 각각의 체를 통과한 분말과 남아 있 는 분말의 비율을 측정(40-9500 mm)  광학현미경법 눈금 새겨진 배경이나 다른 장비 사용하여 측정 (0.2-100 mm)  침강속도법 액체를 통과하는 입자의 종말침강속도 측정. Stokes의 법칙으로 계산(0.8~300 mm)

1.1.2. 입도측정에 쓰이는 방법(계속) 광에너지 회절법 또는 광산란법  광에너지 회절법 또는 광산란법 입자가 감지구역을 통과할 때 감지기에 도달하는 빛이 감소 되는 정도 측정 (0.02~2000 mm)  레이저 홀로그래피법 펄스화된 레이저를 연무화된 입자에 방사하여 홀로그래프 카메라로 촬영후 영상화된 입자크기 측정 (1.4~100 mm)  캐스케이드 충격법 기류에 의해 분사된 입자들의 관성이 공기가 끄는 힘보다 클 때 통로의 한 표면에 부딪히게 되는 원리에 기초한 방법으로 이때 공기 속도의 증가에 따라 여러 크기의 입도로 분리

1.2. 약의 분쇄 소규모 분쇄: 유발과 유봉 대규모 분쇄: 제분기, 분쇄기 그림 6.1 입자 감소에 쓰이는 피츠밀 (FitzMill) 분쇄기

1.3. 분말의 혼합 약숟가락 혼합(spatulation) 소량의 분말을 종이나 연고판 위에서 약숟가락으로 섞는 방법 소량의 분말을 종이나 연고판 위에서 약숟가락으로 섞는 방법 공융혼합물을 형성하는 고형물질의 혼합에 적합 – 접촉을 줄이기 위해 경질산화마그네슘 또는 탄산마 그네슘 같은 불활성의 희석제 첨가

1.3. 분말의 혼합(계속) 혼화(trituration) 유발과 유봉은 분말을 분쇄하고 섞는 두 가지 목적 에 이용 적은 양의 약물을 대량의 희석제와 섞을 때 약물의 균일한 분포를 위해 기하학적 희석법 사용 체 혼합(sifting) 체 사용 작용이 강한 약물을 희석제와 섞는 데는 부적합.

1.3. 분말의 혼합(계속) 회전식 혼합(tumbling) 회전 용기 안에서 분말을 굴리는 방법. 그림 6.2 고형 입자의 혼합에 사용하는 고체상태 작동기 또는 쌍용기형 (twin-shell) 혼합기. 그림 6.3 분말 혼합 및 과립 제조용 리본형 혼합기.

2. 의약용 산제 건조산제 : 첨부 액상 용매나 용제에 쓸 때 녹이거나 현탁하여 경구용, 주사용 또는 질 세척용으로 이용 건조산제 : 첨부 액상 용매나 용제에 쓸 때 녹이거나 현탁하여 경구용, 주사용 또는 질 세척용으로 이용 외용산제는 반드시 외용(EXTERNAL USE ONLY) 표시

내용산제 국소작용 또는 전신작용으로 사용 고형제제를 삼키기 어려운 경우 정제나 캡슐제의 대체제로서 사용 투여 즉시 위액과 접촉-고형제제에 비해 용출과 흡수속도 빠름 불쾌한 맛이 노출되고, 가루가 날려 약물의 손실 발생

2.1. 에어로솔 산제(aerosol powders) 입자경이 중요한 요소 (입자경이 작을수록 멀리 감) 분말 흡입기를 이용하여 약제를 폐 깊은 곳까지 분포 (천식 등) 그림 6.4 미분화한 약용 산제와 불활성의 분산제를 함유하는 정량 흡입용 에어로솔. 그림 6.5 입자 크기와 기도 침투와의 관계.

2.2. 혼합산제와 분포산제 혼합산제 : 작용이 강력하지 않은 약물 분포산제 : 1회 투여 용량으로 개개 분할 물이나 다른 음료와 섞어 복용하는 제산제와 완화제 따뜻한 물에 녹여서 질 세정에 쓰는 휴대용 분말 피부에 사용하는 것으로 항감염제나 항진균제 비타민 B군과 영양보충제를 함유하는 양조 효모 등 분포산제 : 1회 투여 용량으로 개개 분할

산제의 품질관리 입도시험법 18호, 30호, 200호체 사용 제제균일성시험법 산제(분포)

3. 과립제 정의: 의약품을 입상(粒狀)으로 만든 제제 제조법: 건식법과 습식법 과립제의 특징 산제에 비해서 비산성이 작고 유동성이 좋음 입도가 균일하여 취한 양이 정확함. 비표면적이 작기 때문에 보존성이 좋음. 대량으로 내복하는 의약품에 적당함. 분체와 균일하게 혼합하기 어려움

건조한 분말을 롤러 압축기를 통과시킨 후 조립기 를 통과시킴. 건식법  건조한 분말을 롤러 압축기를 통과시킨 후 조립기 를 통과시킴. 슬러그 방식 분말 혼합물을 8000~12000 파운드의 압력으로 압 축하여 큰 정제나 슬러그를 만든 후 파쇄하여 필요한 입자 크기로 과립화 . 그림 6.9 고속 조립-혼합기.

분말이나 분말 혼합물을 습윤시켜 얻은 연합물을 일 정한 크기의 체를 통과시켜 원하는 크기로 과립화 습식법 분말이나 분말 혼합물을 습윤시켜 얻은 연합물을 일 정한 크기의 체를 통과시켜 원하는 크기로 과립화 유동층 조립 : 입자를 장치의 원추형 부위에 넣고 분 산, 현탁시키는 동안 액상 첨가제를 분체에 뿌리고 말려 일정한 크기의 과립이나 펠릿화 그림 6.8 유동층 기술로 제조한 과립.

3.1. 비등과립염 탄산수소나트륨, 시트르산, 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물에 약효성분을 함유하는 과립 또는 굵은 가루 탄산수소나트륨, 시트르산, 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물에 약효성분을 함유하는 과립 또는 굵은 가루 물에 넣으면 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 발생 그림 6.10 과립 건조용 대형 건조기.

용융법 습식법 시트르산 한 분자에 존재하는 물 한 분자가 분말 혼합물의 결합제로 작용 시트르산 한 분자에 존재하는 물 한 분자가 분말 혼합물의 결합제로 작용 습식법 알코올에 첨가한 물을 습윤제로 사용하여 조립용의 유연한 덩어리를 만듦

과립제 품질관리 제제의 입도시험법 -10, 12, 42호체 사용 용출시험법 붕해시험법 제제균일성시험법

물리약제학적 요점6.1 분체학 입자의 크기 -현미경법 : 현미경상의 보정된 접안렌즈를 사용 물리약제학적 요점6.1 분체학 입자의 크기 -현미경법 : 현미경상의 보정된 접안렌즈를 사용 주어진 데이터로 부터 평균입자 크기를 구해보자 .

-사별법 : 미국표준체에서 눈금을 매긴 여러 크기의 표준 체 사용 각 체 위에 남아있는 분말의 질량을 측정하여 구해보자. - 침강법 : Stockes의 식을 이용

안식각 분말의 유동성을 측정하는 간단한 방법. 분말의 퇴적층의 높이(h)와 지름을 측정하여 안 식각을 계산(tanθ = h/r). 분말의 안식각이 작을수록 유동성이 좋음. Ex1)깔때기를 통하여 분말이 부어질 때, 그 퇴적층 의 높이가 3.3㎤이고, 그 지름은 9㎤이었다. 이때 안식각은? tanθ = h/r = 3.3/4.5 = 0.73 arctan0.73 = 36.25º

공극률, 공극비, 분말용적: 입자의 충전성과 관련인자 공극비 = Vbulk – V Vbulk 공극율 = Vbulk – V X 100 용적 밀도(ρa) = 시료의 무게 진밀도 (ρ) = 시료의 무게 V 비분말 용적 (B) (용적 밀도 ρa의 역수) B = 1/ ρa

Ex2) 분말의 진밀도가 3. 5g/cc이다. 이 분말 2. 5g의 용적을 측정했더니 40㎖이었다 진용적 공극비 공극률 용적밀도 비분말용적

물리약제학적 요점6.2 분쇄 Ex)입자의 크기가 1㎜인 분말을 분쇄하여 입자크기를 물리약제학적 요점6.2 분쇄 Ex)입자의 크기가 1㎜인 분말을 분쇄하여 입자크기를 10㎛ 로 하였을 때 입자수의 증가도를 구해보자. 입자수의 증가 ①1 ㎜ =1000㎛ ②한 축 당 입자 1000/10 = 100 ③총 생성 입자수 100x100x100 = 1,000,000(개) 표면적의 증가 ① 6개의 표면 가지므로 구의 표면적 6㎟ ②10㎛인 구의 표면적은 6x10x10 = 600㎛2 ③ 1,000,000개이므로 전체 표면적 600㎛ x 1,000,000개 = 6x108 ㎛2 = 6x102 ㎟ 즉 표면적은 100배 증가.

물리약제학적 요점6.3 비등과립 시트르산 타르타르산 결론 1 + 2 + 3.4 = 6.4 3NaHCO3 + C6H8O7H2O -> 4H2O + 3CO2 + Na3C6H5O7 3x84 210 1/210 = x / 3X84, x = 1.2 g 타르타르산 2NaHCO3 + C4H6O6 -> 2H2O + 2CO2 + Na2C4H4O6 2x84 150 2/150 = x / 2X84, x = 2.24 g 결론 1 + 2 + 3.4 = 6.4 1/6.4 x 108g = 16.875g 시트르산 2/6.4 x 108g = 33.750g 타르타르산 3.4/6.4 x 108g = 57.375g sodium bicarbonate Total = 108 g 즉 12g의 주약과 108g의 비등성 부형제가 요구됨

입자의 비표면적 측정법 흡착법 투과법