Levodopa 제제의 분쇄시 안정성 이은경 0, 이호관, 윤경원, 홍혜정, 송보완, 김남재 경희의료원 약제본부 서 론 Parkinson’s disease는 뇌의 흑질 부위의 신경전달 물질인 도파민의 분비 이상으로 발생하는 퇴행성 질환으로 동작이 느려지고 손발이 떨리는 진전증과 관절 경직 등 여러 가지 운동장애를 수반한다. 따라서 이 질환에 사용되는 약제들은 운동장애를 가진 환자도 용이하게 복용할 수 있도록 제조, 조제되어야 한다. Levodopa는 Parkinson’s disease에 주로 처방되는 성분으로 수용액 상에서 산화되기 쉬운 화학적 특성으로 인해 대기 중 수분을 흡수하여 산화될 것을 우려하여 일반적으로 조제시 분쇄하는 것을 권장하지 않는다. 하지만 대상 질환의 특성상 정제를 삼키기 어려운 환자이거나 tube feeding을 요하는 환자에게는 분쇄하여 조제해야 할 경우가 발생하며 장기 투약을 해야 하는 경우가 대부분이다. 이에 저자 등은 levodopa 복합제의 대표적인 제제인 levodopa/carbidopa 정제를 대상으로 분쇄 시 안정성을 측정해 보았다. 본 론 1. 분석 약제 Levodopa는 혈중농도 상승을 위해 carbidopa나 benserazide 등 탈탄산효소 억제제와 복합제의 형태로 제조되어 공급된다. 현재 본 의료원에서는 여러 가지 levodopa 제제를 사용하고 있으나 본 연구에는 carbidopa와의 복합제인 A정(1정 중 levodoap 250mg, carbidopa 25mg)을 사용하기로 하였다. 2008년 3월 부터 8월까지 원내 외래 처방 중 A정이 처방된 건수와 그 중 ‘분쇄’하여 처방된 건수를 취합한 결과 총 541건의 처방 중 21건의 처방이 분쇄되어 조제되었다. 이는 3.8% 정도의 낮은 비율이지만 무시할 수 없는 수준의 조제비율이라 하겠다. 2. 시료 채취 및 보관 실험에 사용할 시료는 최근 생산된 A정 중에서, 이를 분쇄하지 않은 ‘정제군’과 분쇄한 ‘분말군’으로 나눈 후 시간별 함량변화를 측정해 보았다. 보관조건은 장기보존시험 조건인 온도 25℃, 습도 60%의 암소였으며, 매 정량 시 5개의 정제를 사용할 것을 대비해 정제 30개와 분말 후 정제 1개씩의 분말을 분리하여 보관한 정제 30개 분을 준비하였다. 3. 정량방법 정량법은 USP의 기준시험법에 의거하여 시행하였다. Levodopa와 carbidopa 각각의 표준품을 HPLC로 정량하고, 시료를 채취해 정량하여 이를 비교하는 방법으로 함량을 산출했다. 수분의 경우 건조감량시험법을 이용하였다. 실험은 개시일, 1주, 2주, 4주, 6주 경과한 날에 시행되었으며 정제군, 분쇄군 모두 각각 5개의 정제 분량을 시험하여 그 값의 평균을 산출하였다. 표 1과 표 2는 각각 정제군과 분쇄군의 수분, levodopa, carbidopa의 함량을 실험일별로 표시한 것이며 그림 1과 2에 이를 그래프화 하였다. 결 론 시험 개시일 부터 종료된 6주차 까지의 각 성분별 함량을 비교하였을 때, 수분은 정제군이 3.1%에서 2.6,%, 3.2%, 3.0%, 3.1%로 거의 변화가 없었으며, 분쇄군의 경우도 2.9%에서 2.7%, 3.3%, 3.0%, 2.9%로 역시 변화가 없었다. Levodopa의 경우도 정제군이 106.3%로 시작해 106.0%, 106.4%, 106.1%, 107.1% 로 거의 변화가 없었으며, 분쇄군 역시 104.8%, 105.1%, 105.4%, 105.6%, 105.9% 로 변화가 거의 없었다. Carbidopa의 경우도 이와 다르지 않게 정제군과 분쇄군 모두에서 별다른 함량의 차이를 확인할 수 없었다. 이는 모두 표시된 함량의 90~110%에 해당 하는 함량으로 대한약전의 제제 총칙 상 적합성이 인정된다. 이와 같은 실험 결과로 볼 때 우선 levodopa의 흡습성이 제제 안에서 주변 습기를 빨아 들일 만큼 크지 않다고 볼 수 있으며, 낮은 흡습으로 인하여 화학적 변화 역시 일어나지 않는 것으로 보인다. 이는 levodopa의 함량 변화 추세를 볼 때 화학적 변화에 의한 함량변화라기 보다는 제조시 발생할 수 있는 오차에 의한 것으로 봐도 무관할 정도의 차이 혹은 함량 증가로 유추해 볼 수 있다. 수분 Levodopa Carbidopa 초기 2.9 104.8 102.2 1주 2.7 105.1 103.7 2주 3.3 105.4 103.2 4주 3.0 105.6 103.4 6주 105.9 103.0 수분 Levodopa Carbidopa 초기 3.1 106.3 102.6 1주 2.6 106.0 104.0 2주 3.2 106.4 102.2 4주 3.0 106.1 102.0 6주 107.1 103.5 표 1. 정제군의 함량변화(%) 표 2. 분쇄군의 함량변화(%) 고 찰 이상의 실험과 분석을 통해 levodopa제제의 분쇄 시 화학적 안정성이 어느 정도 확보되고 있음을 알 수 있었으며, 따라서 정제의 분쇄 조제에도 별다른 문제는 없을 것으로 판단된다. 그러나 보존방법상 일반적인 온도와 습도 하에서의 보관이었으므로 실생활에서 환자들이 약을 보관하는 조건과는 다를 수 있다. 따라서 앞으로 보다 가혹한 조건, 고온과 다습한 직사광선 하의 조건에서의 실험을 통해 보다 확실한 제제의 안정성을 확인해 볼 필요가 있을 것으로 사료된다.