유 한 욱 서울아산병원 소아과 의학유전학클리닉 & 검사실 ( ) 유전상담 (Genetic Counselling) 과 유전병의 진단 치료

유전상담의 정의 “By American Society of Human Genetics”  피상담자에게 의학적 진실 ( 진단, 병의 자연경과, 가능한 치료 ) 을 이해시킨다.  질환의 유전방식과 가족의 재발 위험도를 평가하고 이해시킨다.  재발 위험도, 가족들의 의도 ( 목표, 가치관, 종교 등 ) 에 따라 여러 option 들 중 하나를 적절히 선택하는 결정을 하게 된다.  피상담자 또는 환자와 그 가족이 질환에 대해 최선의 적응을 하게 도와준다 ( 최신 치료법의 소개, 발전하는 연구, 검사법의 소개 ) 피상담자가 이해할 수 있는 용어로 충분히 설명되어져야 하는 “ communication process(by trained person) ” 이며 반드시 “ 문서화 ” 되어 져야 한다.

유전상담의 정의 “By Royal College of Physicians of London”  Establishment of the correct diagnosis of the propositus  Estimation of genetic risk  Communication of genetic risks and the options of avoiding them  Assistance to the consultant to assimilate information and to reach an appropirate decision  Accessibility for long-term contact with genetic services

Clinical genetic service 구성 요소로서의 유전 상담  평가 : 내원 이유, 가족력, 환자 및 관계된 가족의 진료 ( 진찰, 검사 )  임상진단 및 치료관리 : 피상담자 및 가족  재발률의 평가 : 진단, 가계도 분석, 검사 결과에 의존  유전상담 : 질환의 자연경과 및 결과 재발위험도 평가 자연경과 및 결과를 수정시킬 방법 모색 재발방지 방법의 모색 ( 산전진단 )  Follow-up care :  적절한 전문의에 의뢰  Support group ( 부모 모임, 홍보, 인터넷 활용 )

유전 상담의 요건 1. 진단과 위험도의 평가 1) 정확한 진단이 중요한데 풍부한 임상경험과 문헌, 데이터 베이스 조사 등을 이용한다. 2) 위험도 평가 (1) Mendelian risk : 가계도상의 위치, 유전방식에 의해 결정되며 DNA 분석 등으로 완벽히 평가할 수 있는 경 우가 증가하고 있다. 주의할 점은 phenocopy, locus heterogeneity 등이 있지 않은지 고려해야 한다.

유전 상담의 요건 (2) Modified risk : Mendelian risk 에 여러 다른 인자 (conditional information) 를 고려한다 ( 예 : Huntington 무도병의 발병 나이에 따라 위험도가 달라진다. (3) Empiric risk : 대부분의 다인자성 유전질환들과 기형 증후군들에서 경험적인 위험도가 사용된다.

유전 상담의 요건 2. Communiciation Privacy 와 confidentiality 가 중요하며 non-directive counselling 이어야 한다. 유전상담의 summary 를 문서 화하여 보내준다. 3. Support 유전질환 등록 system, 비영리 지지단체의 활용

유전질환이 의심되는 환자의 병력 청취 산전병력 : 이전의 자연유산, 사산, 임신 첫 삼개월의 감염, 약 물복용 출생력 : 분만시 뇌손상 유무, 체중, 재태기간, 수유의 진행된 동반된 증상 가족력 : 사산아 또는 기르다가 죽은 아이, 근친결혼 유무, 삼대 (three generation) 을 조사하여 가계도 구축, 가족사진 발달력 : 정신지체, 경련, 발달연령, 환자의 사진 증상 및 증후 : 반복적 산혈증, 반복적 저혈당, 수유와 관련된 구토, 의식변화, 경련, 특이한 냄새, 간비종대, 고암모니아혈증 주의사항 : 가족적으로 발생했다고 반드시 유전성은 아님, 섣부 른 유전상담은 금물, 가족사향 면밀히 파악, family psychodynamcis 고려 ( 필요하면 비밀보장 ), stigmatization( 낙인 찍음 ) 은 피한다.

기형증후군에 대한 임상적 접근

재발위험도의 평가 (risk estimation) : Quantitative Genetics 1. Probability theory : Law of addition & Law of multiplication 2. The Hardy-Weinberg model 3. Bayes’ Theorem 1) piror probability 2) joint probability 3) posterior or relative probability

철수, 영이 모두 보인자일 확률은 (1/133)/(1/ /150)=1/132, 따라서 태아가 환자일 확률은 1/132 x1/4=1/528

산전진단 1. Invasive : amniocentesis, chorionic villi sampling, cordocentesis, fetoscopy, fetal skin biopsy, fetal liver biopsy 2. Non-invasive : ultrasound, other type of imaging, fetal cells in the maternal circulation 3. Identification of at-risk pregnancies

CHR SGD MCM Factors identifiable prior to a pregnancy Elevated maternal age+-- Parental consanguinity-++ Ethnic origin-+(+) Positive family history+++ Maternal illness or medication--+ Population carrier screening-+- Factors Identifiable during a pregnancy Abnormal ultrasound appearance(+)(+)+ Alphafetoprotein screening(+)(+)(+) Other biochemical screening tests(+)-- DNA tests(+)+(+) Polyhydramnios/oligohydraminios(+)(+)(+) Maternal exposure to teratogens--+ CHR. Chromosomal disorders : SGD. Single-gene disorders; MCM, multiple congenital malformations. +Associated. (+) May be associated. - Not associated

흔히 경험하는 유전상담의 문제들 1. 단일 유전자 질환 가계도 분석, Mendelian risk 의 작용, 그러나 비전형적 유전방식 (genomic imprinting, mitochondrial inheritance) 의 가능성을 고려한다. 많은 질환에서 직접적 유전자분석으로 100% 의 신뢰도로 risk estimation 이 가능해지고 있다. 우성 유전의 경우 germinal mosaicism 과 sporadic case 와 감별이 중요하다. 2. 다인자성 질환 Empiric risk 를 적용, 대개 2-6% 의 risk, 정상인 부모가 두 자녀의 환자 를 두면 risk 는 2 배로 증가하고, 부모중 1 명이 환자이고 한 자녀가 환자 일 때도 risk 는 2 배로 증가한다. 3. 염색체 이상 질환 상염색체 trisomy 의 경우 산모 30 세 미만인 경우 0.5% 의 재발 risk, 30 세 이후는 나이에 따른 risk 가 중요하다. 그러나 reciprocal translocation 경우는 10-15% 이다. 특히 14, 21 전좌형이 경우 산모가 보인자이면 10-15%, 아빠가 보인자이면 0-2% 의 risk 를 보인다. 산전 진단의 경우 de novo balanced translocation 일 때 5% 에서 임상적 문 제 초래한다.

흔히 경험하는 유전상담의 문제들 4. Genetic screening test 에서 발견된 보인자 5. 산모의 고연령과 아버지의 고연령 6. Teratogen 에의 노출 7. 반복되는 자연 유산, 불임 8. 기형증후군 단일유전자 장애에 의한 경우 Mendelian risk 를 따르고 sporadic 한 경우 empiricrsk 에 따른다. 9. Consanguinity

유전질환의 치료 방침 1. 전구물질의 제한 2. 최종산물의 투여 3. 축적물질의 배설촉진 4. 장기이식 5. 조효소보충요법 6. 효소보충요법 (protein therapy) 7. 유전자 치료 (gene therapy) 8. 세포치료 (cell therapy)

1. 식이요법에 의한 기질 제거  페닐케톤뇨증  단풍당뇨증  호모시스틴뇨증  유기산혈증 : 프로피오닌산혈증, 메틸말로닌산혈 증  요소회로 장애

Phenylketonuria (Classical)

Homocystinuria

2. 섭취된 기질 활용의 제한  윌슨병 : 아연  고지질혈증 : resin  페닐케톤요증 : microencapsulated pheylalanine- ammonia lyase  VLCAD, LCHAD : MCT oil  Smith-Lemli-Opitz 증후군 : 고 골레스테롤식이 요법  X-linked adrenoleukodystrophy : 로렌조 오일 (glycerol trioleate 와 glycerol trierucate)

Familial Hypercholesterolemia

Wilson Disease

3. 장기 및 조직 이식 1) 골수이식  Gaucher disease  Mucopolysaccharidoses(MPS) (1) Hurler 증후군 (MPS type I-H) (2) Hunter 증후군 (MPS type II) (3) Maroteaux-Lamy 증후군 (Maroteaux-Lamy syndrome, MPS type VI)  Metachromatic leukodystrophy(MLD)  Adrenoleukodystrophy(ALD)

2) 간이식 Wilson 병 당원병 (glycogen storage disease types I, III, and IV) Tyrosinemia I 요소 회로계 대사 이상증 (urea cycle disorder) Propionic acidemia, methyl malonic acidemia Hyperoxaluria 호흡연쇄 이상증 (mitochondrial respiratory chain disorders) 가족성 고지혈증 (familial hypercholesterolemia) Protein C deficiency

4. 효소보충요법 (Enzyme Replacement Therapy)

Effect of ERT on hemoglobin level Dose (unit/kg/4 wks) (unit/kg/4 wks) Hemoglobin (g/dl) (months)

Gaucher Disease

유전자 치료 (Gene therapy) 정상유전자의 주입 (in vivo/ex vivo)  Adenosine deaminase 결핍  Gaucher 병  Fabry 병  가족성 고콜레스테롤 혈증  당원병  페닐케톤요증  요소회로대상 이상증 유전자발현자극  Hemoglobinopathies : hydroxyurea, 5-azacytidine, sodium phenylbutyrate Adrenoleukodystrophy(X- ALD : sodium phenylbutyrate Translation inhibition 과 modification  Antisense oligonucleotide, short interfering RNA(siRNA)

유전자 치료

페닐케톤요증 쥐의 유전자치료 2 weeks postinjection pah/pahtreated 1treated 2 From Chung et al: unpublished