4. 제형설계 : 약제학적 처방화시 고려사항 □ 제형(劑形, dosage form) : 의약품을 사용목적이나 용도에 맞게 적절한 형태로 만든 것. • 정제, 산제, 주사제, 캡슐제, 연고제, 크림제, 등. * 제제(製劑, formulation) : 약물을 투여하기에 적합한 형체와 성상으로 조제하는 것, 또는 조제한 의약품(의약품을 치료목적에 맞게 배합하고 가공하여 일정한 형태로 제조) □ 의약품(약)의 구성 : 약물 및 비약물 성분(첨가제) □ 비약물 성분 : • 약물의 다양하고 특별한 약학적 기능수행을 도움. • 약물의 용해, 현탁액 제조, 약물의 안정화 기능 → 효과적인 다양한 제형을 만들어 줌 □ 약제학 : 제형의 처방화, 생산, 안정성, 유효성과 관련된 연구범위 □ 제형설계 목적 : 최적의 유효성, 최대 안정성, 최고의 정확성을 갖춘 약물작용의 최적화

□ 제형의 종류 • 경피흡수제(Transdermal Systems) - 피부를 통하여 전신순환혈류에 흡수되는 것을 목적으로 만든 것 • 과립제(Granules) - 입상(粒狀)으로 만든 의약품 - 의약품 또는 의약품에 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제를 넣어 입자를 고르게하여 만든 입상 • 레모네이드제(Lemonades) - 감미와 산미가 있는 맑은 액상의 내용제 • 로션제(Lotions) - 의약품을 수성의 액중에 용해 또는 분산시켜 만든 피부에 바르는 액상 외용제 • 리니멘트제(Liniments) - 피부에 문질러 바르는 액상 또는 이상(泥狀)의 외용제 • 방향수제(Aromatic Waters) - 정유 또는 휘발성 물질을 포화시킨 맑은 수용액 • 산제(散劑, Powders) - 분말상의 의약품 • 시럽제(Syrups) - 의약품과 백당, 당류, 감미제를 정제수에 용해시키거나 현탁하여 만든 액상의 내용제 - 의약품 성질에 따라 쓰 때 녹이거나 현탁하여 쓰는 제제도 있음 • 안연고제(Ophthalmic Ointments) - 결막낭에 작용하는 무균의 연고제

□ 제형의 종류- continued • 액제(液劑, Liquid and Solutions) - 액상의 내용제 또는 외용제 - 의약품을 그대로 쓰던가 또는 용제에 녹여 사용 • 에어로솔제(Aerosols) - 의약품의 용액이나 현탁액 등을 용기에 충전하여 액화기체나 압축기체의 압력으로 분출시켜 쓰는 제제 • 엑스제(Extracts) - 생약의 침출액을 농축하여 만든 것(연조엑스제, 건조엑스제) • 엘릭서제(Elixirs) - 감미와 방향이 있는 에탄올을 함유한 맑은 액상의 내용제 • 연고제(Ointments) - 적당한 조도의 질이 고른 반고형상의 피부 외용제 • 유동엑스제(Fluid Extracts) - 생약 침출액으로 1mL에 생약 1g 중의 가용성 성분을 함유하는 액상 제제 • 유제 및 현탁제(Emulsions and Suspensions) - 의약품을 액중에 미세균등하게 유화 또는 현탁하여 만든 액상 제제 • 전제 및 침제(Decoctions and Infusions) - 생약을 정제수로 침출하여 만든 액상 제제 - 전제 : 생약에 정제수를 넣고 교반가열(약 30분)하여 무명으로 여과하여 제조 - 침제 : 생약에 정제수를 넣어 적신 후 짧은시간(약 5분)교반가열하여 냉각 후 무명으로 여과하여 제조

□ 제형의 종류- continued • 점안제(Ophthalmic Solutions) - 의약품의 용액, 현탁액 또는 의약품을 쓸 때 녹이거나 현탁하여 쓰는 것으로 결막낭에 적용하는 무균 제제 • 정제(Tablets) - 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 만든 것 • 좌제(Suppositories) - 의약품을 기제에 균일하게 섞어 성형한 후 항문 또는 질에 적용하는 고형의 외용제 • 주사제(Injections) - 피부내, 피부, 점막을 통하여 직접 적용하는 무균의 의약품 용액 • 주정제(Spirits) - 휘발성 의약품을 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합액으로 녹인 액상 제제 • 첩부제(Plasters and Pressure Sensitive Adhesives) - 포(布) 또는 플리스틱 필름에 전연(展延) 또는 봉입(封入)한 다음 피부에 점착시켜 쓰는 외용제 • 카타플라스마제(Cataplasma) - 의약품 가루와 정유성분을 함유하는 것으로 이상(泥狀) 이나 포상(布上)에 전연성형하여 국소의 습포(濕布)에 쓰는 외용제 • 캡슐제(Capsules) - 의약품을 액상, 현탁상, 분말상, 과립상 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하 여 만든것 - 경질캡슐제, 연질캡슐제

□ 제형의 종류- continued • 크림제(Creams) - 피부에 바를 수 있는 유중수형 또는 수중유형의 반고형 유제인 외용제 • 트로키제(Troches) - 의약품이 입 안에서 녹거나 붕해하도록 일정한 형상으로 만든 것, 구강, 인두 등에 적용 • 틴크제(Tinctures) - 생약을 에탄올과 혼합액으로 침출하여 만든 액상 제제 • 페이스트제(Pastes) - 의약품 분말을 다량 함유하게 만든 연고제 같은 외용제 • 환제(Pills) - 의약품을 구상으로 만든 것 * 붕해(crumbling) : 고형(固形) 제제가 시험액 중에서 소실되거나 대한 약전에 규정된 입자 상태 이하로 분산되는 현상. 활성 성분의 완전한 용해를 의미하지는 않는다.

□ 용어 • 현탁액(suspension) : 액체 속에 미소한 고체의 입자가 분산해서 떠 있는 것(흙탕물 · 먹물 · 페인트 등). 서스펜션 콜로이드라고 함 - 미립자가 장시간 현탁 상태에 있기 위해서는 미립자의 표면이 액(液)과 친화성(親和性)이 있어야 함. - 미립자가 동일한 하전(荷電)을 띠고 있어 서로 접근하는 것을 방해하는 등의 조건이 필요함. * 먹물 : 본래 물과는 친화성이 없는 검댕이지만 유연(油煙)의 미립자 바깥쪽을 물과 친화성이 있는 아교의 막(膜)으로 덮어 물에 분산하기 쉽게 함. * 흙탕물 : 흙탕물속에서의 미립자인 점토광물(粘土鑛物)은 마이너스의 전하를 갖고 있어 서로 반발 함으로써 큰 입자가 되어 침전하는 것을 방지함. • 졸(sol) : 미립자가 약 1μm 이하인 콜로이드 ↔ 젤(gel) : 졸에서 용매성분이 감소되어 반고형화 된 것 • 콜로이드(colloid) : 보통의 분자나 이온보다 크고 지름이 1nm~100nm 정도의 미립자가 기체 또는 액체 중에 분산된 상태를 콜로이드 상태라고 함. 콜로이드 상태로 되어 있는 전 체를 콜로이드라고 하며 생물체를 구성하고 있는 물질의 대부분이 콜로이드임. • 에멀젼(emulsion) : 액체중에 액체가 분산해 있는 것. 에멀젼 콜로이드라고 함

1. 제형의 필요성 • 정확한 약 용량의 안전하고 간편한 전달 • 의약품의 안전성 보장 • 정확한 약 용량의 안전하고 간편한 전달 • 대기 중 산소 또는 습기로부터 약 성분의 보호(코팅된 정제, 밀봉된 앰플) • 경구투여 후 위액에서의 보호(장용성 정제) • 맛, 냄새 등의 차폐(캡슐 코팅된 정제, 향미 시럽) • 불용성이나 난용성 약품의 액상형태로 조제(현탁액) • 의약품의 투명한 액상제제화(시럽, 액제) • 방출조절을 통한 약리작용시간의 제어(제어방출제제, 캡슐, 현탁제) • 국소부위 약효발휘용 의약품제조(연고제, 크림제, 패취제, 점안제, 점이제, 비강제제) • 체강 삽입용 의약품 제조(좌제, 질제제) • 약 성분의 혈관투여 의약품 제조(주사제) • 흡입에 의한 약물투여 의약품 제조(흡입제, 에어로졸제)

2. 제형설계시 고려사항 • 제제설계된 약물의 원하는 제형이 가능한지 여부 • 질병자체의 특성 • 약물작용의 위치 : 국소 또는 전신 • 치료학적 문제 : 환자의 상태 및 나이 등 - 혼수상태나 경구투약이 불가능한 경우 : 주사제 - 구토, 메스꺼움 등의 문제발생시 : 정제, 패치제 - 약을 삼키지 못하는 유아환자 : 시럽, 현탁제, 좌제 □ 포뮬레이션(제제, formulation) • 정의 : 약물을 투여하기에 적합한 형체와 성상으로 조제하는 것, 또는 조제한 의약품. - 보통 원료가 되는 약물을 투여하기 쉽게 하기 위해 부형제를 첨가하여 내복용, 외용, 주사용에 적합하도록 하여 사용함. *성상(性狀, description) : 사물의 성질과 상태를 아울러 이르는 말. 2.1 프리포뮬레이션(Preformulation) • 약물의 제형화 과정 이전의 물리화학적 특성 규명 작업

2.1 프리 포뮬레이션(Preformulation)-continued ▪ 프리 포뮬레이션의 필요성 - 안정성 있는 유효한 제제설계를 위해 원료물질의 물리화학적 성상 및 특이성 파악이 필수적임. - 물리화학적 성상 : 용해도, 분배계수, 용출속도, 물리적 형태 및 안정성 ▪ 생물약제학적 분류체계(BCS : Biopharmaceutics Classification System) - 약물흡수 속도와 정도를 결정짓는 주요인자 : 약물용출과 장관투과성 - in vitro(체외에서 진행되는)상의 약물용출 - in vivo(체내에서 진행되는)상의 생체 이용율 *bioavailability (생물학적 가용능 또는 이용도, 생체 이용율, 생물학적 이용 가능성) - 일정량의 약물이 나타내는 생리학적 효과. - 같은 약물이라도 결정형, 순도, 제제형태, 부형약제나 협잡물의 종류에 따라 생리학적 효과(흡수성, 삼투성 등)가 다르다.

2.1.1 물리적 성상(physical description) • 고체약물 - 대부분의 약물형태 - 액상에 비해 제형화 및 안정성의 문제점이 상대적으로 작음(정제 및 캡슐 제조 용이). - 정확한 용량사용 용이 - 실용적 사용 가능 - 결정형(crystalline)이나 무정형(amorphous)으로 구성된 순수물질 - 약물순도 : 약물동정(물질의 이동과 정지)이나 물리화학적, 생물학적 특성 평가에 매우 중요한 요소 • 액상약물 - 대부분 휘발성 물질이기 때문에 물리적 밀봉 - 경구투여의 일반적 제형인 정제를 만들기 위해서는 화학적 변형이 요구됨. - 저장 및 보관의 철저 • 기상약물 - 보관 및 관리가 어려움 - 호흡을 통한 약물효능 유도 : 마취제 등

* 고체약물 분체 : 분체의 유동성이 우수한 물질이 제조공정에 유리 [구형 > 막대형 또는 바늘형(침상)] 2.1.2 현미경적 관찰 • 의약품 제조공정의 중요정보 제공 - 순수물질의 입자경 및 범위 - 물질의 결정구조 * 고체약물 분체 : 분체의 유동성이 우수한 물질이 제조공정에 유리 [구형 > 막대형 또는 바늘형(침상)] 2.1.3 녹는점 관찰 • 화학물질의 순도에 대한 지표로 이용 2.1.4 상률 • 성분의 수와 물리적 변수(압력,온도)에 따른 존재하는 상의 수를 정의하는 법칙 2.1.5. 입자의 크기 • 입자형태 및 입자크기에 따른 유동성과 침강속도의 변화 • 입자경의 영향 - 난용성 약물의 경구흡수 양상에 영향을 미침. - 고형제제의 함량 균일성

2.1.6 다형(polymorphism) • 결정형과 무결정의 형태에 따른 물리화학적 성상변화(융점, 용해도) - 무정형 물질의 분쇄에너지 < 결정형 물질의 분쇄에너지 • 결정성상의 변화 : 생체이용율, 물리화학적 안정성, 제형공정 기능 등에 영향을 미침. • 결정성 분석법 : 열 분석법[Differential Thermal Analysis(DTA, 시차 열 분석법), Differential Scanning Calorimetry(DSC, 시차 주사 열량측정법)], IR spectroscopy, X-ray Diffraction 2.1.7 용해도 • 약물효과 증진을 위해 적절한 수용성이 요구됨 • 난용성 약물의 치료효과 경감 : 불완전 흡수 → 적절한 용해도 조절 요구 • 난용성 물질의 용해도 증가방법 - 약물성분과 첨가제의 공통용매 첨가 - 화학적 변형 : 염 또는 에스테르화, 착물화 - 물리적 변형 : 미분화, 고체분산체 제조, 복합체 제조 • 액상제제의 경우 pH 조절을 통한 용해도 증가가 가능하나 많은 약물의 경우 효과적이지 못함. • 약산, 약염기성 약물 : 생리적 pH 조절범위를 벗어나거나 안정성을 저해함. • 용해도 측정법 : Higuchi 등의 평형용해도법

- pH 조절은 비효과적이며, 약물 안정성의 저해 요인이 될 수 있음 2.1.8 용해도와 입자크기 • 입자크기와 용해도 : 입자자 작을수록 용해도 증가 →표면적 증가에 따른 반응면적 증가 2.1.9. 용해도와 pH • 용해도 증가 : - 공용매사용, 물리화학적 변형 - pH 조절은 비효과적이며, 약물 안정성의 저해 요인이 될 수 있음 2.1.10 용출(dissolution) (1) 용출의 정의 : 약물입자가 시간에 따라 용해하는 과정(속도) • 용출속도 : 약물의 입자경 감소에 따라 증가하며, 확산층 내의 용해도 증가에 따라 증가 • 확산층 : 약물표면으로부터 용해된 약물의 포화용액층 • 약물이동경로 : 확산층 → 확산층의 약물분자가 용해액층 통과 후 생체막으로 이동 → 세포조직 흡수 • 물에 대한 용해도가 큰 약물일수록 용출이 잘 일어남.

• 일정면적의 압착 디스크를 사용하기 때문에 용출변수인 약의 표면적 변화와 표면 전기적 전하 변수를 제거할 수 있음. (2) 용출속도 측정법 ① 고유표면법(Constant surface method) : • 일정면적의 압착 디스크를 사용하기 때문에 용출변수인 약의 표면적 변화와 표면 전기적 전하 변수를 제거할 수 있음. • 고유용출속도(mg/min/cm2) : - 일정한 실험조건에서 얻은 각 고체성분 및 용매의 특성값 - 용출속도와 관련한 흡수문제 예견 가능 ② 특정용출(particulate dissolution)법 : • 일정량의 입자나 분말을 교반계의 용매에 가하여 용해시키는 방법 • 입자경, 표면적, 활성성분과 관련된 첨가제의 영향 평가에 사용됨. • 표면전하 및 응집현상 발생 : 유효표면적 감소로 인한 용출속도 감소가능 • Fick´s law : 확산법칙 - 약물의 생체막 투과속도 : - dc/dt = P(C1-C2), - dc/dt = PC1 (C1>>C2 ) - P : 투과도 계수 - 투과도 계수(P)= f(약물 확산계수, 생체막 두께와 면적, 약물에 대한 막의 투과성) - C1 : 흡수부위 약물농도, C2 : 생체막 내부 약물농도

2.1.11 막투과성 • 약물의 흡수성 평가 • 생체막 : 지질막으로 지용성은 잘 녹지만 수용성은 흡수가 어려움 • 투과성 연구 : 장관막을 이용한 약물의 이동속도와 정도 측정 - 변수 : 산해리상수(pka), 용해도, 흡수, 용출율 2.1.12 분배계수 (1) 옥탄올- 물 분배계수 : 생체막이 갖는 지질친화성과 가장 유사해서 처방화 개발단계에서 가장 널리 사용함 • p=(옥탄올 중 약물농도)/(수상 중 약물농도) • 분배계수p 가 클수록 막투과성 증가 (2) 이온화 약물의 경우 • p = (옥탄올 중 약물농도)/[(1-α)수상 중 약물농도] α : 이온화 정도

2.1.13. 해리상수(pka) • 해리도/이온화 : 약물의 제형화와 약물동력학적 인자에 영향을 주는 물리화학적 특징 - 해리도나 이온화 정도는 매질의 pH에 의존적임. • 적절한 이온화 : 약물의 용해도와 안정성 향상 • 이온화 정도 : (약동학 분야) 약물의 흡수, 분포, 제거에 영향을 미침. 2.2. 약물과 의약품의 안정성 • 프리포뮬레이션 : 순수 약물의 물리화학적 안정성 평가 필수 - 초기 원료의약품 순도 유지 요구 : 불순물존재→안정성 평가 오차 유발 • 안정성 연구 범위 : 고형상태 안정성, 액상상태 안정성, 첨가제 혼합시의 안정성 • 안정성 평가 시작 단계 : 분해반응 → 약물의 화학적 구조에서 출발

2.2.1. 약물안정성 : 분해 메커니즘 (1) 산화반응 • 유기화합물의 공유결합이 전자수용체(공기중의 산소 또는 용존산소, 자유라디칼)에 의해 절단되는 것 - 전자손실 발생→ 전자수용체의 환원 - 전자수용체 : 1개 이상의 비공유 전자를 포함한 분자 또는 원자로서 자유 라디칼 함유 ( 산소 : ∙o–o∙ , hydroxyl 기 : ∙OH ) • 대상 : 비타민, 에피네프린, 이소프로테레놀, 지방, 지방유, 정유 • 산화 촉진성 물질 : 중금속, 과산화물, 산화효소, Cu, Fe, Mn • 종류 : 1) Homolysis : radical 연쇄반응 있음. 공유결합의 전자대가 분할 2) Heterolysis : radical 연쇄반응 없음, 공유결합의 전자대가 한 쪽으로 몰림.

2) 가수분해 • 정의 : 약물분자가 물 분자와 반응하여 화학구조가 다른 분해산물을 생성하는 용매화 반응 - 약물분해의 가장 중요한 요인. • 가수분해 요인 : pH , 온도 - 대부분의 약물 가수분해는 H+와 OH- 농도에 의존함 - 온도가 높을 수록 반응속도 증가 • 대상 : ester나 amide 결합 의약품 [aspirin, acetaminophen(진통해열제의 성분명), procainamide(부정맥치료제), thiamine(비타민 B1의 화학명), 당의 ester 등] • 종류: 1) 특수 산-염기 촉매반응 : H+와 OH-에 의한 촉매 2) 일반 산-염기 촉매반응: 산, 염기에 의한 촉매

3) 광분해 • 활성선(acting ray) : 의약품의 광화학적 변화에 가장 강한 영향을 주는 파장 290~450nm의 광선 (근자외부로부터 단파장 가시부의 전자파) • 열선(heat ray): 적외선으로서 의약품에 가열적으로 작용 • 광증감제(photosensitizer) : methylene blue, chlorophyll 색소류로 광산화를 유발 • 대상 : 알칼로이드, 비타민류 (치아민, 리보플라빈, 시아노코발아민), 페놀류, 니페디핀 등

2.2.2 약물과 약품의 안정성 : 동력학(속도론)과 유통기한 • 안정성 : 제품이 저장기간과 사용기간 동안 제조된 시기와 동일한 품질과 특성을 가지는 것 • 5 가지 안정성 유형 ① 화학적 안정성 : 화학적 구조변화 없을 것. 활성성분의 화학적 완전성 및 효능의 규정범위내 유지 - 보관조건 : 온도, 광(빛), 습도, - 보관용기 선정 - 약의 유효기간 설정 ② 물리적 안정성 : 본래의 성상, 맛, 균일성, 용출성과 현탁성 유지 ③ 미생물학적 안정성 : 무균조건 또는 미생물 성장에 대한 저항성의 규정내 유지 - 특정조건에서 항미생물제가 유효해야 함. ④ 치료적 안정성 : 치료효과의 변화가 없어야 함 ⑤ 독성학적 안정성 : 독성에 유의성 있는 변화가 없어야 함. • 안정성과 유효성은 반응속도에 기초함. - Reaction rate = f(반응물질, 생성물질, 다른 화학종의 농도, 용매, 온도,압력) - 반응차수 : 속도식의 농도항 지수의 총합

- 결합제로 사용한 젤라틴의 경화에 따른 분해지연 - 가스발생에 의한 코팅층의 균열 - 휘발성 약품의 휘산 (주정제) • 제제의 변화 ① 온도의 영향 가. 고온 - 결합제로 사용한 젤라틴의 경화에 따른 분해지연 - 가스발생에 의한 코팅층의 균열 - 휘발성 약품의 휘산 (주정제) - 성분의 분리 (연고제) - 폭발위험 (에어로졸제) - 유제의 emulsion 파괴 나. 저온 - 유리용기의 파괴(액상제 응결) - 용해도 감소에 의한 침전 석출 및 콜로이드 상태변화 - 동결에 의한 유제의 파괴 ② 습도의 영향 : 안정성 저하, 붕괴(비등정) - 캡슐제의 안정 보존습도 – 30~50% RH ③ 광의 영향 : 퇴색 (청색1호, 적색3호, 황색4호), 착색 (santoin) - 캅셀기제는 광에 의해 불용화, 붕해시간 연장 ④ 기타: 미생물 오염, 탄산가스 흡수

2.2.3. 반응 속도 2.2.3.1. 시간에 따른 약물변화 속도 ① 0차 반응(zero-order reaction) ② 1차 반응(first-order reaction): 대부분의 의약품 ③ 의1차 반응(pseudo first-order reaction): 실제로는 2차 반응이지만 외견상 1차 반응 인 경우 ④ 2차 반응(second-order reaction)

2.2.3.2. 반응속도에 영향을 미치는 인자 ① 온도 : 10℃ 상승시 분해속도가 2-3배 증가 • Arrehenius 식: d ln k/dT = Ea/RT2 ( k = k0e-Ea/RT) (Ea : 활성화 에너지 T : 절대온도 R : 기체상수 k0 : 빈도인자) • 고온에서 얻어진 Arrehenius plot 직선 외삽 → 실온 부근의 분해 속도 정수를 예측 • 의약품의 보존조건, 유통기한을 검토 • 활성화 에너지 : 화학반응이 일어나기 쉬운 활성화 상태 (활성화 복합체)를 형성하는데 필요한 에너지 ② pH : 특수 산염기 촉매반응, 일반산염기 촉매반응 ③ 이온강도 : 중성염 첨가에 의해 변화 • 이온 강도가 변해 이온성의 반응체, 중간체, 활성착체, 생성체의 활동도가 변화 ④ 용매 : 용액 중에 이온이나 극성 분자가 관여하는 반응속도는 이를 둘러싼 용매의 유전율에 의해 영향을 받음

- 가수분해 또는 산화에 대응하여 약물의 안정성 증강에 기여 2.2.4. Q10 유통기한 평가법 • 유통기한 평가법에 따라 서로 다른 환경에서 보관되거나 보관되어질 약물의 유통기한 측정 2.2.5. 의약품의 안정성 향상 • 약제학적 구성성분(첨가제)의 기능 - 원하는 제형 제조를 위한 첨가 - 제품의 적절한 물리화학적 성상 유지 - 제품의 모양, 맛, 냄새의 향상 - 가수분해 또는 산화에 대응하여 약물의 안정성 증강에 기여 • 약제학적 구성성분(첨가제)의 요건 : - 제형에서 약물의 안정성에 적합한 것 - 주약(약물)의 치료효과를 손상시키지 않을 것 - 제제의 외관, 냄새, 맛에 영향이 없을 것 - 인체에 독성을 일으키지 않을 것 - 용해 또는 분산 되기 쉬울 것

2.2.5. 의약품의 안정성 향상-continued • 가수분해 방지대책 - 수분 감소나 제제에서 물의 제거 - 방수성 보호 코팅제 사용 - 기밀용기내 밀폐 보존 - 무수 식물유를 약제 용제로 사용(특정한 주사제) - 액상제제의 용매를 수성용제 대신 비수성용제 사용 - 수성용제가 바람직할 경우 건조된 제형을 만든 후 사용직전 일정용량의 정제수를 가하여 다시 제조 - 냉장저장 • 가수분해 요인 : pH , 온도 - 대부분의 약물 가수분해는 H+와 OH- 농도에 의존함 - 온도가 높을 수록 반응속도 증가 : 냉암소 보관 - 약물의 안정성 유지 범위 : pH 5 - pH 6 → 완충제 사용으로 불안정한 화합물의 안정성 증가

2.2.5. 의약품의 안정성 향상-continued • 산화반응 요인 - 산소 존재하에서 제제 공정 및 저장이 이루어 질 때 - 광선에 노출되었을 때 : 차광성 착색 유리병, 불투명 용기 사용 - 산화반응을 고려하지 않은 화학약품과 배합할 때 • 산화반응 현상 : 제제의 변색, 침전생성 및 냄새의 변화 • 제제 또는 제제성분의 안정화 목적으로 사용하는 첨가제 - 항산화제 (antioxidant) : 제제성분 (주로 주약)의 자동산화를 방지하는 목적 - 보존제 (antimicrobial preservative) : 미생물에 의한 제제의 오염, 변질을 방지하는 목적 • 안정화제 (stabilizers): 제제의 물리화학적 변화를 억제하는 의미에서의 보조제 (완충제, 점조제 등)

□ 첨가제 사용 1) 항산화제 ① 환원성 항산화제 ② 금속고정 항산화제 - 미량의 금속 (Fe, Cu 등)은 자동산화의 촉매로 되며 의약품의 변화를 조장 → 이 변화 조장하는 미량의 금속을 고정하여 의약품 산화억제 - 인산삼나트륨 (Na3PO4), 헥사메타인산나트륨 (Na6P6O18)

2) 보존제 ① 알코올류 • 우수한 보존제로서 세균, 곰팡이류에 유효하고 산성 액제에서 15%, 중성~알칼리성에서 18%정도의 농도로 사용 • 포로필렌글리콜, 이소프로판올 (국소용제제에 사용), 클로로부탄올 (정균작용, 약한 국소마취작용 이 있어서 주사제, 점안제의 보존제로도 사용). * 정균작용(bacteriostatic activity , 靜菌作用) : 세균의 발육, 증식을 억제하는 작용. 그 물질(화학요법제, 소독제)을 제거하면 증식이 재개됨. * 살균작용(bacteriocidal action) : 화학요법제, 소독제로 미생물 사멸시키는 작용. - 벤질알콜, 2-phenylethanol ② 페놀류 • phenol, 크레졸 (인슐린과 생물학적 제제의 보존제) ③ 유기산과 그 염류 • 안식향산 (pH 4이하에서 유효), 안식향사나트륨(0.2%-1%), 소르빈산, 소르빈산나트륨 (pH 5이상에서 곰팡이류의 증식을 억제 하지만 세균에 대한 작용은 한정, 내용액제와 점안제의 보존제로 사용)

2) 보존제 - continued ④유기수은화합물 • 독성이 있어 경구용제제에 부적당 → 점안제, 점비제 등 국소용 제제에 사용 • 음이온 활성제 존재 하에서 효력이 저하됨 ⑤양이온성 계면활성제 • 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 (역성비누)등 점안제에 사용 • 결점 : 맛이 나쁘고 많은 음이온성 물질과의 배합변화 일으킴 ⑥Paraben류 *Paraben : 제약산업과 화장품산업에서 사용되는 보존제의 일종 • 각종제제에 많이 이용되고 대부분의 미생물에 유효 • 넓은 pH 영역에서 활성을 가지며 무미, 무취, 무자극성으로 가열멸균에 견딤 • 비이온성 계면활성제와 배합 시 회합하여 효력저하 • 2종 병용시(특히 메칠파라벤과 프로필파라벤) 파라벤의 총 농도를 올릴 수 있고 유효성 증대

② 생명공학 제품의 품질 : 생명공학 및 생물의약품 안정성 지침 ③ 신약과 의약품의 광학 안정성 시험 2.2.6. 안정성 시험 • CGMP 규정 : 약제학 물질과 완성품에 대한 안정성과 검사방안 제시 • ICH(Interantional Conference on Harmonization, 국제조화기구) : 규제요구사항 4개 부분 보완지침 제시 ① 신약과 의약품의 안정성 시험 ② 생명공학 제품의 품질 : 생명공학 및 생물의약품 안정성 지침 ③ 신약과 의약품의 광학 안정성 시험 ④ 새로운 제형의 안정성 시험 • FDA의 약 안정성 입증절차 : ① 2주간의 비임상연구 ② 초기 Phase 1 연구 ③ 제한적인 Phase 2 시험 ④ 중추적 phase 3 임상실험 또는 신약의 응용연구

2.2.6. 안정성 시험 - continued • 제형과 관련한 약품의 안정성 평가 항목 : 마케팅 승인 이전 - 약제학적 구성성분의 영향 - 용기 및 마개에 대한 영향 - 제조 및 공정환경 - 포장성분 - 저장환경 - 예상되는 수송환경 - 온도, 빛, 습도 - 예상되는 내구성 및 약국 보존기간 - 환자 사용환경 - 공정과정의 안정성 시험(중간생성물의 재검사 포함)

① 가혹시험 : 실온에 있어서 안정성을 예측하고 또 분해산물을 검색하는 등의 목적으로 행하는 시험 □ 안정성 시험 개요 ① 가혹시험 : 실온에 있어서 안정성을 예측하고 또 분해산물을 검색하는 등의 목적으로 행하는 시험 - 광선, 온도, 습도 등에 관하여 비교적 가혹한 조건을 검체의 특성을 고려하여 설정하여 시험하고, 검체가 원료인 경우는 수용액 상태에서의 여러 시험조건(광선, 온도, pH)을 포함하여 시험 - 중요한 분해산물에 대해서는 그에 대한 물리화학적 성질, 독성 및 약리시험 자료 등을 제출하여야 한다. ② 장기안정성시험 : 제제의 일정 유효기간중의 품질을 보증하기 위해 행하는 시험 - 신규 유효성분을 함유하는 것에 관해서는 원약에 대해서도 실시 - 실온에서 2년 이상에 걸쳐 시험 ③ 가속안정성시험 : 일정한 유통기간 중의 품질을 단시간에 추정하기 위한 시험 - 40(±1)℃, 75(±5)% RH(상대습도) 및 실온에서 6개월 이상 보존 • 약물 안정성 평가 - 제제의 물리적 외관, 색깔, 냄새, 맛, 화학변화 • 약물분해속도 : 제제의 안정성에 가장 중요한 요소 - 반응 동력학(reaction kinetics) : 조건에 따른 약물분해속도 연구 분야 • 다양한 제형들의 분해 : 교재참조(p.111)

3.1. 정의와 종류 3. 제제학적 구성성분과 첨가제 • 제제학적 구성성분 : 원약을 최종 제형으로 만들기 위해 첨가되는 성분 • 제제학적 구성성분 : 원약을 최종 제형으로 만들기 위해 첨가되는 성분 • 첨가제 : 약물의 성질을 개선ㆍ강화하는 물질로서 제형에 사용되는 첨가제는 250종 이상 사용. - 부형제 : 정제의 적절한 크기와 경도를 부여하기 위해 사용되는 물질 - 붕해제 : 정제의 압축된 성분을 부수거나 분리하기 위해 첨가되는 물질 - 코팅제 : 보관중 공기, 빛, 습기로 인한 분해를 막음. 위의 산성환경에서 약물을 보호하여 장으로 도달 - 착색제 : 형태, 색깔, 노모그램, 코드번호 인쇄 - 배산제 : 처방 약품의 분량이 적을 때, 특히 독극약의 경우 혼화, 분할, 분포 시 또는 복용 시 복용량이 너무 적어 불편한 경우 첨가하여 몇 배로 희석한 희석산제로서 부형제의 일종 • 약제학적 구성성분(첨가제)의 요건 : - 제형에서 약물의 안정성에 적합한 것 - 주약(약물)의 치료효과를 손상시키지 않을 것 - 제제의 외관, 냄새, 맛에 영향이 없을 것 - 인체에 독성을 일으키지 않을 것 - 용해 또는 분산 되기 쉬울 것 3.2. 의약품 첨가제 편람 • 첨가제로 사용되는 물질의 모든 정보를 수록한 책자 3.3. 기준의 조화 • 국제적으로 생산되는 약물의 일관성 있는 품질보증과 생산성 향상을 위한 첨가제 표준화 • 표준화 등재 약전 : 미국약전-국민처방집(USP-NF : United States Pharmacopeia – National Formulary), 영국약전(BP), 유럽약전(EP), 일본약전(JP)

3.3. 기준의 조화 • 국제적으로 생산되는 약물의 일관성 있는 품질보증과 생산성 향상을 위한 첨가제 표준화 • 표준화 등재 약전 : 미국약전-국민처방집(USP-NF : United States Pharmacopeia - National Formulary), 영국약전(BP), 유럽약전(EP), 일본약전(JP) 3.4. 외관 및 미감 • 환자의 약물에 대한 순응도 향상→ 첨가제를 사용하여 외관, 냄새, 맛, 색깔 등을 개선함. 3.4.1. 향미제 • 약물의 불쾌한 맛을 가릴 수 있는 첨가제 - 경구 투여 액제에 주로 사용 • 지용성 또는 수용성 액체와 건조가루로 구성 • 천연 향미제 : 구성성분의 정확한 화학구성물의 정보는 요구되지 않음 • 인공향미제 : 화학적 조작으로 제조 • 향신료 : 음식물을 제외한 방향성 야채의 미 가공된 것. 3.4.2. 감미제 : 단맛 첨가제(개인적 정리)

3.4.3. 착색제(coloring agent) □ 정의 : 식품, 약품, 화장품을 비롯하여 인체 외부의 일부분에 색을 낼 수 있는 능력을 가진 색소와 안료, 기타 물질 □ 개요 • 미학의 목적으로 의약품 조제에 첨가되는 물질로 약효가 없음. • 고유의 색을 가진 약효성분은 착색제라 하지 않음. • 대부분의 착색제 : 천연광물과 식물에서 얻은 합성품 • FDA 규제에 의해 검증된 착색체들의 용도분류 - FD&C 착색제 : 식품, 약품, 화장품에 사용 - D&C 착색제 : 약품, 화장품에 사용 - 외용 D&C 착색체 : 입술을 제외한 점막으로 덮여있지 않은 신체외부에 사용 • 제제에 필수적 성분으로 항상 일정량 사용 : 배치별 외관 통일 • 액제용 착색제 사용량 : 0.0005-0.001% • 제제 착색용으로 액상 염료나 레이크 색소 사용가능

3.4.3. 착색제(coloring agent) • 레이크 색소 : 염료가 흡착되거나 침전되어진 산화알루미늄 수화물의 하층토로 구성된 색소 - 분산에 의해 색을 나타내는 불용성 물질 - 제제용 레이크색소 형태 : 미세분체 또는 현탁액 • 염료(dye) : 넓은 뜻으로는 섬유 등 착색제의 총칭이나 좁은 뜻으로는 물·기름에 용해되어 단분자로 분산하여 섬유 등의 분자와 결합하여 착색하는 유색물질만을 가리킴 - 천연염료, 화학염료 - 용해과정에서 색을 나타냄 • 염료 선택과 사용 - 처방에 따라 염료의 물리화학적 성상 파악 후 적절한 염료 선택 필요 - 염료의 용해도 : 염료는 수용성이나 지용성을 나타내므로 적절한 용매 선택 필요. - 착색하는 제제의 pH 및 pH 안정도 : pH 변화에 따라 염료의 색이 변함. - 염료의 원색 유지 조건 : 산화제, 환원제, 강산, 강염기, 고열로부터 보호가 필요함.

• 해롭지 않고 치료효과를 변화시키지 않아야 함 • 의약품 제제의 품질평가시험에 지장을 주지 않아야 됨. 3.5. 보존제 • 의약품 제제를 오래 보관하기 위해 첨가하는 물질 • 해롭지 않고 치료효과를 변화시키지 않아야 함 • 의약품 제제의 품질평가시험에 지장을 주지 않아야 됨. 3.5.1. 멸균과 보존 • 점안제, 주사제 : 제조시 물리적 방법으로 멸균, 저장 및 사용기간 동안 무균상태 유지를 위해 항균성 보존제 첨가해야 함. • 일반 제제 : - 비멸균 제제(제조시 멸균하지 않음). - 미생물 증식이 쉬운 것은 항균성 보존제 첨가 - 알코올 제제 : 미생물 증식이 알코올에 의해 억제됨

3. 5. 2. 보존제 선택 : 고려사항 • 보존제는 제제를 만들 때 가장 오염될 가능성이 높은 미생물의 증식을 방지할 것 3.5.2. 보존제 선택 : 고려사항 • 보존제는 제제를 만들 때 가장 오염될 가능성이 높은 미생물의 증식을 방지할 것. • 2상 이상의 계에서는 보존제가 수상중에 적당한 농도가 되게 물에 충분히 가용성 일 것 • 제제의 pH에서 비해리형 보존제의 비율은 미생물에 침투하고 파괴할 수 있을 정도로 유지할 것 • 보존제 농도는 환자의 안전성/편리성에 영향을 주지 말 것. 자극이 없고 민감하지 않으며 무독성 일 것 • 적당한 안정성 유지 및 저장 중 화학분해 또는 휘발로 인한 농도 감소가 없을 것 • 다른 제제성분과 배합 가능하고 모든 성분의 효과를 방해하지 않을 것 • 제제의 용기 또는 뚜껑에 나쁜 영향을 주지 않을 것.

• 미생물 (곰팡이, 효모, 세균) : 약 알칼리 배지 선호 - 대부분 미생물은 pH 3이하 또는 pH 9이상에서 증식불가 3.5. 보존제 – continued 3.5.3.보존제 선택시 일반적 고려사항 • 미생물 (곰팡이, 효모, 세균) : 약 알칼리 배지 선호 - 대부분 미생물은 pH 3이하 또는 pH 9이상에서 증식불가 - 수성제제 : 미생물이 선호하는 pH 범위에 있으므로 미생물 증식 예방 필요. • 조제된 제제의 pH 에서 보존제는 비해리형 (분자형) 유지 필요 - 보존제의 이온화 한 부분은 미생물 내에 침투하지 못함. - 산성 보존제는 산성배지에서 효과적 임( 산성에서 해리돠지 않기 때문). - 알칼리성 보존제는 산성 또는 중성 배지에서 효과가 작고, 알칼리성 배지에서 효과적 임. * 배지(medium) : 세균의 증식, 보존, 수송 등을 위해 사용되는 액체 또는 고형의 재료

3.5. 보존제 - continued 3.5.4. 보존제의 작용방식 → 보존제는 다양한 메커니즘으로 미생물의 발육 증식, 대사를 저해함. • 세포 막투과성의 변화 및 세포 구성성분의 누출(부분 세포용해) • 세포용해 및 세포질의 누출(막을 깨트려서 용해시킴) • 세포질 구성성분의 비가역성 응고(담백질 침강) • 효소체계의 방해 또는 세포벽 합성의 방해 등에 의한 세포대사의 방해 • 세포구성성분의 산화 • 가수분해 3.5.6. 보존제 활용 : 보존제를 가한 제제 • 안전성과 유효성 측정을 위한 생물학적 시험이 요구됨. • 제품 보존기간중의 안정성 여부 확인을 위한 보존시험이 요구됨.

□ 제제의 보존 : 용기 • 정의 : 의약품을 넣어두는 것이며 용기를 막는데 쓰이는 것들도 용기의 일부로 봄 • 용기의 종류 - 밀폐용기 (well-closed container) : 고형의 이물이 들어가는 것을 방지하고 내용의약품이 손실 되지 않도록 보호할 수 있는 용기 (종이상자, 종이봉투, 코르크 마개가 붙은 병) - 기밀용기 (tight container) : 액상 또는 고형의 이물 또는 수분이 잘 침입하지 않고 내용 의약품을 손실, 풍해, 조해 또는 증발로부터 보호할 수 있는 용기 (유리병, 캔, 플라스틱 용기) - 밀봉용기 (hermetic container) : 기체 또는 미생물이 침입할 염려가 없는 용기 (앰플, 바이알 등) - 차광용기 (lighr-resistant container) : 광선의 투과를 방지하는 용기 또는 투과를 방지하는 포장을 한 용기(갈색 병, 흑색의 차광지로 포장을 한 용기 등)

□ 제제의 보존 : 용기 -continued - 1회사용 용기 (single-unit container) : 용기를 연 후 신속히 사용할 목적으로 일회량이나 하나의 장치를 적용하도록 일정량의 의약품을 함유하고 있는 용기, 적절한 봉함이 있어야 함 - 1회량 용기 (single-dose container) : 비경구투여만을 목적으로 하는 의약품의 일회 사용 용기 (약액이 채워진 주사기, 카트리지, 용봉 용기 및 마개에 의한 밀봉용기) - 1회사용 1회량 용기 (unit-dose container) : 비경구 이외의 다른 경로로 일회량을 용기로부터 직접 투여할 것을 목적으로 하는 의약품의 일회 사용 용기 - 수회사용 용기 (multiple-unit container) : 용기 내 잔여 내용물의 강도, 품질, 또는 순도를 변화 시키지 않고 내용물을 일정량씩 연속적으로 꺼낼 수 있는 용기 - 수회사용 1회량 용기 (multiple-dose container) : 비경구 투여만을 목적으로 하는 의약품의 수회 사용 용기

• 플라스틱 용기: 폴리에칠렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐 등 • 금속제 용기 □ 용기의 소재 • 유리용기 : 가장 우수한 의약품의 용기 • 플라스틱 용기: 폴리에칠렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐 등 • 금속제 용기 • 마개 : 코르크, 유리, 고무, 금속, 플라스틱 등이 사용 □ 용기의 사용

• 포장 : 의약품 또는 제제를 보존하는 수단으로서 각종 플라스틱 필름, 알루미늄 박 또는 라미네이티드 □ 제제의 보존 : 포장 • 포장 : 의약품 또는 제제를 보존하는 수단으로서 각종 플라스틱 필름, 알루미늄 박 또는 라미네이티드 필름 (플라스틱 필름끼리 또는 플라스틱 필름과 알루미늄 박을 합친 것)을 사용하여 의약품을 싸는 방법 • 포장형태 - strip package(SP) - press-through package(PTP) • 주사제/안과제용 제제 포장 ① 유리 : - 장점 : 불활성, 안정, 비투과성   - 단점 : 물, 수용액 접촉시 용출·침식, 표면에 주약 흡착 ② 플라스틱 : - 장점 : 가볍고 강함, 가공용이, 녹슬지×, 부식×, 대량생산가능 - 단점 : 투명성 결여, 첨가물 용출, 수증기․ 가스 투과

□ 제제의 보존 : 환경조건, 유효기간 • 환경조건 - 환경온도에 의해 변화하는 의약품은 이것을 저온에 보관 - 약전 통칙에서 규정하는 냉소는 별도 규정이 없는 한 15℃ 이하의 곳 - 온도와 광 양측으로부터 영향을 받는 경우는 냉암소에 보관 - 자동산화를 받는 것은 밀봉용기를 넣어 진공 또는 N2, CO2 가스 하에 충전하여 산화를 방지함 - 생약은 건조 상태로 둠 → 세균의 증식, 곤충의 침입, 효소의 작용 등을 억제 • 유효기간 (shelf-life) - 적절한 조건(저장방법이 규정되어 있을 때는 규정된 조건)하에 보존할 때 의약품의 품질, 강도가 당해의 규격조건을 만족시키는 것이 기대되는 기한 또는 기간 - 표시량의 90%까지 감소되는 데 걸리는 시간