섬유근통 증후군 꾀병으로 오해받는 외로운 통증, 섬유근통 증후군 ( Fibromyalgia syndrome ) 경희의료원 류마티스 내과 이 연 아

Case 세 여자 4 개월전부터 전신통증과 피로가 지속되어 내원 어깨, 목, 등 쪽에서 통증이 시작되어 전신으로 퍼졌고, 손발이 붓는 듯한 느 낌과 조조강직이 30 분 정도 있음 신체검사 : 관절 부종이나 열감은 없음 검사소견 : ANA (-), RF(-), ESR 8mm/hr, CRP <0.5 mg/dL

섬유근통 증후군이란 ? 만성적, 전신적 통증 (widespread soft tissue pain) 다발성 압통 (diffuse tender points) 수면장애 (sleep disturbance) - 65% 만성 피로감 (fatigue) - 80% 불안, 우울한 기분 등

Awareness and perceptions of FMS 과거의 명칭 : 섬유조직염, 비관절성 류마티즘 ……. 만성 기능성 질환 근육에 실제 염증은 없다. No laboratory test can confirm fibromyalgia !

만성 통증의 병태생리

급성 통증 vs 만성 통증 A time based definition Acute painChronic pain 방어적 알람 기능 질환의 증상 조직손상 치유시 해소됨 정신과적 문제 동반 거의 없 음 원인치료 소염진통제, 마약성 진통제 생리적 이점 없음 만성통증 자체가 질환 질병기간 이후에도 지속 불면, 우울, 피로, 불안 등 동반 통증자체 치료 필요 소염진통제, 마약성 진통제 항경련제, 항우울제

Definition of pain Gottschalk A et al. Am Fam Physician. 2001;63:1980. Pain Intensity Stimulus Intensity Allodynia 이질통 Hyperalgesia 과다통각 Injury Normal Pain Response 8

Physiology of pain perception Spinothalamic tract Pain Ascending pathways Descending modulation Peripheral nociceptors Gottschalk A et al. Am Fam Physician. 2001;63:1981 Kehlet H et al. Anesth Analg. 1993;77:1049. Trauma 1.Transduction 2.Transmission 3.Modulation 4.Perception 5.Interpretation 6.Behavior Dorsal root ganaglion Dorsal horn

Transduction : conversion of noxious or harmful stimuli (mechanical, thermal, chemical)  to nervous impulse, or action potential Transmission : communication of the nerve impulse from the periphery  spinal cord  spinothalamic tract  thalamus & cerebral cortex Physiology of pain perception

Primary afferent neuron & peripheral chemical mediators of pain

Spinothalamic Pathway Thinly myelinated unmyelinated Projection neuron of dorsal horn : A  & C fiber

Modulation: process by which impulse travel from the brain back down to the spinal cord to selectively inhibit (or sometimes amplify) pain impulses Involved inhibitory mechanism Endogenous opioids Descending analgesic system Gate control theory of pain Descending pain-control pathway Physiology of pain perception

Neurotransmitters & Receptors in Dorsal Horn

Major known neurotransmitter NeurotransmitterFunctional classSecretion sites AcetylcholineExcitatory to musclesCNS, PNS, N-M Junction Amides NorepinephrineInhib or excitCNS, PNS DopamineExcit >> inhibCNS, PNS SerotoninInhib >>> excitCNS Amino Acids GABAInhibCNS GlycineInhibCNS Glutamate (NMDA)ExcitCNS AspartateExcitCNS Neuropeptides Sub-PExcitCNS, PNS EnkephalinInhib >>> excitCNS

Chronic pain 6 개월 이상 지속된 pain Nociception 과 pain 이 비례 관계가 아님  pain 이 tissue damage 를 반영하지 않음 정신적, 사회적 요소가 pain 에 관여 ex) LBP neuroendocrine dysregulation 동반하기도 : 피로, impaired physical and mental performance

Wind-up STI 1965 년 Mendel & Wall C- 섬유반복자극  spontaneous n. discharge 의 점진적 증가 Non-linear, cumulative 기전 : NMDA 기전, K + or Ca ++ 통로기전 Central sensitization 의 한 initiator (laser 1,800 mA, 0.3 sec) Herreo et al. Preo Neurobiology 2000: 61

2 nd Order Neuron Changes In Persistent Pain States Dorsal Horn Cell Mechanism of Chronic Pain- NMDA receptor

NMDA ▼ C-fos gene ▼ Neural remodeling ▼ Central sensitization ▼ Hyperalgesia Wind-up ▼ 면역체계의 약화 우울증, 불안감 Mechanism of Chronic Pain- NMDA receptor

Peripheral and central sensitization Woolf CJ, Salter MW. Science2000;288: Stimulus Pain Intensity After injury Before injury Pain Intensity After injury Before injury Pain Intensity After injury Before injury Pain Intensity Stimulus Nociceptor response CNS response Peripheral sensitization Central sensitization

Neuronal plasticity 신경의 유연성, 적응력 Neuronal plasticity altered sensitivity detecting pain progressive ↑ response to repeated painful stimuli Neuronal plasticity 기전 Peripheral central sensitization Nociceptor autosensitization : rapid ↑ in receptor sensitivity to repeated stimuli Ectopic discharge: injury site proximal 에서도 AP discharge Central sensitization Wind-up at dorsal horn Secondary hyperalgesia: lesion site 뿐 아니라 근접한 non-injured tissue 에서도 통증발생 가능 ( Receptive field extension) Burn 1° hyperalgesia 2° hyperalgesia

Pain HPA axis dysfunction Depression ① ② ③ ④ Acute Pain 1. 하행억제기전 (NE 기능 ) 2. HPA axis 활성 3. GC 의 cytokine 억제 - 진통 4. Limbic 과 S1 사이 억제 - 진통 Acute pain & HPA axis Cytokine Glucocorticoid N E

 HPA axis dysfunction (-) feedback 깨짐 - GC 증가  근골격계 손상, 심폐질환, 고혈압  면역억제  감염에 취약  NE system dysfunction 통증 억제 기능 소실  Cytokine secretion 증가 Immune activation Sickness response  우울증, 자율신경계 기능 장애 PAIN STRESS Fight to flight response NE Glucocorticoids Sympathetic nerves Target tissue CRF Adrenal medulla ACTH Adrenal cortex Geiss A et al. Pain 2005; 114; Chronic pain & HPA axis

Four primary types of pain Nociceptive pain : inflamed or damaged tissue 에 의한 통증 ex) needling, chemical or thermal burn sharp, dull, aching, throbbing, etc. Inflammatory pain ex) 관절염, 위궤양 Neuropathic pain : injured nerve fiber or nerve cell 에 의한 통증 burning, tingling, shooting, electric-like, pins hyperalgesia or allodynia 동반 ex) postherpetic neuralgia, diabetic neuropathy, CRPS Functional pain

신경계의 dysfunction 으로 인함, 신경계 병변은 없음 Fibromyalgia syndrome Irritable bowel syndrome Non-cardica chest pain Tension type headache 관련된 기전 Central sensitization Reduced inhibition fascilitation

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아침에 뻣뻣함 - 류마티스 관절염으로 오인되기도 …. 두통 (70%) – 긴장성 두통, 편두통 빈뇨, 하복부 통증, 여성 요도 증후군, 월경곤란 과민성 대장 증후군 손발 저림, 부은 느낌 섬유근통 증후군에 동반되는 다양한 증상들

Comorbid conditions associated with FMS Hudson JL et al. Am J Med 1992;92: Migraine headache Chronic fatigue Irritable bowel syndrome Depression Restless legs syndrome Temporomandibular joint syndrome Myofascial pain syndrome

섬유근통 증후군 - 얼마나 많은 환자가 있는가 ? 주로 중년 여성 전 인구의 2 - 4% 정도로 추정 Estimates of prevalence: 3.4% for women & 0.5% for men 영국 통계 - 내과 외래 환자의 6% - 류마티스 내과 외래 환자의 20% (Goldenberg DL. Arch Intern Med 1999;159:777-85)

Prevalence of CWP and FM in Korea Uljin and Pohang, Kyongsangbuk-do 1028 participants in 2004 Prevalence of chronic widespread pain  144/1028 cases (14.0%)  F:M = 130:14  Increasing trend in older age Prevalence of fibromyalgia  23/1028 cases (2.2%)  F:M = 21:2  Increasing trend in older age Kim S, et al. JKRA 2005;12:S71

tends to increase with age more common in women in subjects from lower socioeconomic status living in a socially compromised housing area (OR 3.05, 95% CI ) being an assistant lower level employee (OR 1.92, 95% CI ) manual worker (OR 1.63, 95% CI ) Bergman S, et al. J Rheumatol 2001;28:1369 in psychologically stressed populations J Clin Psychiatry 2006;67:1219 major depressive disorder: 2.7 (95% CI = 1.2 to 6.0, p =.013) any anxiety disorder: 6.7 (95% CI = 2.3 to 20, p <.001) any substance use disorder: 3.3 (95% CI = 1.1 to 10, p =.040 ) BMI : positive correlation with tender points (p=0.037), overall fatigue (p=0.035) Scand J Rheumatol 2002;31:27 Factors affecting the prevalence of FMS

Arthritis Rheum 1990;33: American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of FMS

Tender points in FMS 압통점 - 눌러서 국소적으로 통증이 느껴지는 부위 - 특히 목, 등, 어깨, 엉덩이 부위에 많음 * Definite FMS : 18 군데 중 11 이상 후두부위 삼각근 중앙 견갑골 내측 엉덩이 바깥쪽 대전자부 상완 외과 경추 하부 무릎 안쪽 제 2 늑연골 관절 미국 류마티스 학회에서 제시하는 18 군데 특징적인 압통점의 분포

섬유근통 증후군의 진단 3 개월이상 지속되는 전신 통증 몸의 좌우 모두 허리 위, 아래 모두 척추부위 통증도 있어야 압통점 : 18 군데 중 11 군데 이상 명확한 해부학적 병변과 관련없는 만성적 근골격계 통증에서는 의심을.... 병력 + 이학적 검사 >> diagnostic tests Arthritis Rheum 1990;33:160-72

섬유근통 증후군에 대한 진실 관절주변에 통증을 느끼나, 관절병변은 없다 근육 조직의 실제 염증은 없다 우울, 불안이 동반가능하나 정신질환이 아니다 류마티스 질환 ( RA, SLE…) 의 1/4 에서 섬유근통이 동 반될 수 있으므로 다른 질환이 동반되어 있는지 확인 해야 함

Differential Diagnosis Sleep apnea syndrome Drugs Statins and fibrates Antimalarials Endocrinopathies Hypothyroidism Hyperparathyroidism Cushing ’ s syndrome Diabetes mellitus Multiple sclerosis Myasthenia gravis Malignancy Infections Hepatitis C HIV Rheumatologic diseases Rheumatoid arthritis Systemic lupus erythematosus Sj ö gren ’ s Ankylosing spondylitis Polymyalgia rheumatica Metabolic myopathy Inflammatory myositis Polymyositis Dermatomyositis Connective tissue disease Osteomalacia Regional pain syndrome Hypermobility syndrome

Differential Diagnosis Hypothyroidism : routinely check TSH Drug-induced myopathy : particularly statin (cholesterol lowering agent) Rheumatologic disease : RA, SLE, polymyalgia rheumatica …. Chronic fatigue syndrome : similar with FMS but causes flu-like symptoms (low-grade fever, sore throats, swollen LN) Myofascial pain syndrome (MPS) 와의 차이점 Trigger points of MPSTender points of FMS taut band 에 위치 자극시 referred pain 자극시 muscle twitching nodular texture 대개 insertion site 에 위치 자극시 pain 은 국한됨 자극시 twitching 은 없음 주변과 구별되는 특징 없음 J Manipulative Physiol Ther 1995;18:

Pearls to Differentiate FMS History and Physical Sx, onset, progression, distribution Sleep history (sleep apnea, restless legs syndrome) Detail medications and family history Probe for reg flags (e.g. cancer history, fevers, unexplained weight loss, synovitis, myoglobinuria) Complete neurological and musculoskeletal exam Labwork : ESR, CRP, CBC, Chemistry panel, TSH,  CK, Urinalysis Age appropriate cancer screening Screening serologic testing : not necessary (ANA, RF) 필요시 X-rays, EMG, NCV, CT scans, nuclear scans or MRI Muscle biopsy only if clinical evidence of inflammatory or metabolic myopathy

Semin Arthritis Rheum. 2007;36(6): Pathophysiology of FMS : Central sensitization

Irritable Bowel Syndrome Fibromyalgia Syndrome Gulf War Illness Multiple Chemical Sensitivity Chronic Fatigue Syndrome Temporomandibular Disorder Primary Diagnosis Overlapping Condition (%) FMSCFSIBSTMDMCS FMS N/A70%32-80%75%55% CFS 35-70%N/A58-92%20%41-67% IBS 32-65% * 58-92% * N/A32-65% * Not available TMD 13-18%20%64%N/ANot available MCS 33-55%30%Not available N/A Aaron et al. 2000, 2001

Case 세 여자 ( Case 1 환자가 3 개월 뒤 방문 ) 최근 전신통증이 재발하면서 양 손목과 발목 관절이 붓고 조조강직이 증가되어 내원 신체검사 : both wrist- swelling, local heating 검사소견 : anti-CCP 1110 U/mL, ESR 31mm/hr, CRP 2.1 mg/dL

외상 바이러스 감염 근육혈류 장애 정신적인 스트레스 자율신경계 이상 Pathophysiology of FMS : Central sensitization 의 관련 인자 Semin Arthritis Rheum. 2007;36(6):339-56

Pathophysiology of FMS Ann Intern Med. 2007;146:

Pathophysiology of FMS : Neuroendocrine disturbances (Arthritis Rheum 1997;40: ) Disturbance of the non-REM sleep phase sleep EEG of FMS patients : infrequent progression to stage 3 & 4 sleep (Rheum Dis Clin North Am 1989;15(1):91-103) awakening repeatedly and unrefreshed by sleep (Am J Med Sci 1998; 315:367-76) Impaired release of GH low IGF levels in1/3 of FMS patients indicating low GH secretion Elevation of CSF substance P levels associated with enhanced pain perception (Arthritis Rheum 1994;37: ) Alteration in the HPA axis with low production of cortisol. (Ann NY Acad Sci 1998;840:684-97)

Serotonin and NE : implicated in the mediation of analgesic mechanisms via descending inhibitory pain pathway Serotonin : 척수에서 말초자극에 반응하여 substance P 가 분비되는 것을 억제 Serotonin in FMS Low serum concentration of serotonin Lower level of 5HIAA (metabolite product) in CSF Norepinephrine : 증가된 CSF Substance P 를 감소시킴 Lower MHPG(metabolite of NE) in FMS CSF Pathophysiology of FMS : Neuroendocrine disturbances (Arthritis Rheum 1997;40: )

Pathophysiology of FMS : Decreased pain threshold European journal of pain 2005;9:

중추신경계에서 통증을 조절하는데 문제가 있다 통증을 받아들이는 정도가 일반인과 다름  통증 신호 전달 체계의 문제  여러 신경전달 물질이 관여 섬유근통 증후군의 원인 혈액내 Serotonin, norepinephrine 감소 CSF 내 Substance-P 증가

환자 교육 운동 상담을 통한 인지행동치료 섬유근통의 비약물 치료

섬유근통을 줄이는 생활습관 스트레스 줄이기 : meditation, biofeedback 활동량 조절 충분한 수면 규칙적인 운동과 이완 통증을 줄이는 국소적 치료 : tender point injection, massage, physical therapy

섬유근통 극복에 도움이 되는 운동 유산소 운동 : 걷기, 수중운동, 자전거타기 운동의 강도 : 조금씩 천천히 시작, 차츰 늘려가도록 - 하루, 5 분 정도부터 시작 - 하루 분씩 - 주 2-3 회 빈도로

섬유근통 증후군의 치료 약물과 사용목적 근이완제 진통제 - 트라마돌 - 아세트 아미노펜 항우울제 - 삼환계 항우울제 - 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 - 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제

Pharmacologic Treatments of Chronic Pain NSAIDs OPIOIDS NSAIDs ANTIDEPRESSANTS KETAMINERGICS ETC. ANTICONVULSANTS C-fiber WIND-UP NMDA Dorsal horn nociceptive neuron Cation channels Gene induction Output to the brain & motor neurons NE 5-HT Supraspinal controls PG NO Hyperalgesia PresynapticPostsynaptic AMPA Spinal Inhibitory neuron GABA, Glycine, Enk, CCK Glutamate Peptides Sub-P CGRP NK-A - -

Treatment of fibromyalgia Goldenberg et al. JAMA 2004, 292: 2388–2395

Antidepressant Antidepressants : increase serotonin and NE – mediated neurotransmission  effective in the Tx of other chronic pain conditions Some antidepressants have NMDA antagonism : may mediate antinociceptive effects Inhibition of both the serotonin and NE reuptake transporters : more effective than inhibition of either alone. Since many patients do not tolerate TCA, SSRI (fluoxetine, paroxetine, sertraline) or SNRI (venlafaxine, duloxetine, milnacipran) may be preferable as first line.

Tricyclic antidepressant (TCA) 만성 통증과 우울한 기분은 serotonin 과 norepinephrine 감소와 관련 저용량의 삼환계 항우울제 : 이 두 물질 모두를 증가시켜 효과 Amitriptyline 25-50mg qd hs ( 상품명 : 에나폰, 에트라빌 ) Cyclobenzaprine 10-30mg qd hs

Tricyclic antidepressant (TCA) 우울증 용량보다 훨씬 적은 용량 우울증의 호전 시기보다 훨씬 빠른 2 주 이내에 효과 개선 효과 : 통증, 경직감, 우울증, 피로, 수면장애 부작용 : 구강건조, 변비, 체중증가, 집중력 감소

Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)  fluoxetin ( 상품명 ; 프로작 ) 이 대표적  불면을 유발 가능성으로 가급적 오전에 복용

Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) Venlafaxin ( 상품명 : 이팩사 ) Duloxetin Anti-seizure medication : 신경말단에서 칼슘유입 차단 Pregabalin ( 상품명 : 리리카 ) Gabapetin ( 상품명 : 뉴론틴, 가바틴 ) 통증, 피로, 수면, 삶의 질 모두를 유의하게 개선 Other pharmacologic medications for FMS

진통제 단순진통제 : tramadol, acetaminophen, tramadol: 약한 오피오이드 약제로서 진통과 수면유도효과 를 가지며 항우울제로 증상감소가 적은 경우에 병용 NSAIDs : FMS 증상 개선 효과 없음

Tramadol Synthetic analogue of codeine Dual mechanism of action Binding to μ-opioid receptor Inhibits neuronal reuptake of serotonin and norepinephrine Efficacy shown in nociceptive pain & neuropathic pain Lower back pain and pain from OA Fibromyalgia diabetic neuropathy mg q 4-6 hrs, up to 400 mg daily in pts < 75 age without renal failure R. B. Raffa. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2001, 26

*ULTRACET vs placebo, final visit. P-value based on ANCOVA model with treatment and center as qualitative factors and baseline values as covariate ULTRACET ® for Fibromyalgia Pain Bennett RM et al. Am J Med. 2003;114: / Bennett RM, et. al. Arthritis Rheum. 2005;53(4): Pain Visual Analog (PVA) Score * P <0.001 PVA Score (mm)

Strategic polypharmacy PAIN INSOMNIADEPRESSION Tramadol Pregabalin Oxybate Duloxetine Milnacipran SSRIs Sedatives

Pain Treatment is the Responsibility of EVERY physician !!