Approach for the Evaluation of Adrenal Incidentaloma Department of Endocrinology and Metabolism Suk Chon, MD 오늘은 여러분이 자주 접하는 종양중의 하나인 부신 우연종에 대하여 알아보도록 하겠습니다. 저도 최근 우연종의 증례를 몇 개 보아서 준비해 보았습니다.

CASE 54세, 남자 Chief complaint nodule of lt. adrenal gland o/s) 내원한달전 Present illness 5년전 HTN 진단받고 medicaiton 해오던 54세 남자로 본 원 FM f/u 중 건강검진 차원에서 시행한 Abdomen CT에 서 lt. adrenal gland 에 small nodule 소견으로 내분비 대 사 내과에 진료의뢰 되어 further evaluation 위해 Adm.

Past medical history DM / HTN / pul. tbc / Hepatits (-/+/-/-) HTN (+) : 5년전 진단 > CCB Op Hx (+) : 10년전 hemorrhoidectomy Personal history Smoking (-) : stopping 10 P/Y Alcohol (+) : social 주1회 소주1병 Family history Unremarkable 5년전 고혈압 진단받고 약제 복용중

Abd.CT Lt adrenal gland – medial arm 에 작은 결절이 발견됨. 자,,이런 경우를 무엇이라고 할까요? 우연종이죠

Adrenal Incidentaloma Definition A mass lesion greater than 1 cm in diameter Serendipitously discovered by radiologic study. This entity is the result of technological advance CT, MRI We should solve 2 question to determine the degree of evaluation and need for therapy 부신의 우연종은 지름이 약 1센티이상인 매스로 정의하며 흔히 방사선검사중 우연히 발견된경우로 정의합니다. 이런 우연종이란 질병명이 생긴것은 시티 또는 앰알아이 등의 검사기술이 발전한 결과입니다. 자,,.그럼 임상의로서 우리는 이런 우연종을 만났을때 검사 또는 치료방향을 결정하기 위해 2가지 문제를 해결해야 합니다. 무었일까요?? 질문 그렇죠 이것이 악성인지 여부와 기능을 하는지 여부를 아는것이 앞으로의 치료 및 검사의 정도를 결정하는데 중요합니다. Is it malignant? Is it functioning?

Prevalence of adrenal incidentalomas in autopsy series. 우선 이런 우연종의 유병율에 대하여 알아보면, 여러 보고마다 다양하지만. 우선 오톱시의 여러연구를 종합적으로 보았을때 적게는 약 1%에서 많게는 8.7%까지 보고되고 있으며, 남녀는 비슷한 것으로 되어 있습니다. 종합적으로는 약 2.33%의 유병율을 보인다고 알려져 있습니다 Eur J Endocrinol 2003 ;149; 273

Prevalence of adrenal incidentalomas in CT-scan series. Recent, 4.4% on abd. CT Bovio S et al (2006) 4.4% on higher resolusion CT CT검사결과에 따른 유병율의 경우 적게는 0.35%에서 많게는 1.9%까지 보고되며, 총 0.64%로 보고되는데 최근의 연구에서 고해상도 CT를 사용한 경우 4.4%까지도 보고되고 있다고 하였습니다. Herrera의 경우 61,065 abdomen CT (1985-1990) -2,066 adrenal mass (3.4%) > 50% metastatic cancer 25% other known lesions 7.5% symptomatic tumor 16.5% incidentaloma (<1cm 포함), overall (>1cm) – 259(0.4%) Eur J Endocrinol 2003 ;149; 273

Etiology and relative frequency of adrenal incidentalomas. 이런 부신 원인으로는 보고자마다 다르지만, 이를 종합적으로 보았을때 선종(기능여부와 관계없이)이 약 36-94% 부신암이 드물게는 1.2-11% 그외 페오 전이암등이 보고되고 있습니다. Modified from Barzon & Boscaro 2000 (76).

Clinical features of adrenal incidentalomas. 임상적 양상을 보면 약 50-60세에서 여자에게 좀더 많은 것으로 되어있고, 각각의 원인질환을 분석하여 보면 비기능성 종양이 가장 많아서 72.1% 무승장 쿠싱이 7.9% 페오가 5.6 컨서, 알도스테론증 순서입니다. Eur J Endocrinol 2003 ;149; 273

Evaluation of Malignancy Primary adrenal carcinoma – very rare Metastatic cancer (esp, lung) Size and image characteristics Size – max diameter  predictive of malingancy 4cm (93% sensitivity, 76% specificity) > 4cm  Rec. surgical operation 그럼 우선, 2가지 해결할 점 중 악성여부에 대한 검사를 보겠습니다. 물론 부신에 생기는 원발암은 지극히 드물다고 알려져 있습니다. 그러나 전이 암의 경우는 많이 있다고 되어있고 부신우연종에 있어서 악성여부를 결정하는데 중요한 특징은 크기와 영상적 특징입니다. 특히 최대지름이 악성의 강력한 예측인자로서 4센티이상인 경우 특히 악성 가능성이 높다고 되어 있습니다. 옆의 그래프에서도 종양의 지름이 클수록 악성의경우가 증가하는 데 특히 4센치 이상부터 올라가는 것을 볼수 잇습니다. 따라서 4센치가 넘는 우연종의 경우 적극적으로 수술을 권하고 있습니다 igure 1 Distribution of adrenal incidentalomas (n ¼ 1322) according to size and nature (benign vs malignant). For review of the literature see references 16, 20, 53, 56, 57, 61, 63. The prevalence of malignancy was significantly higher among masses $4 cm in diameter (x2; P , 0.001). Eur J Endocrinol 2003 ;149; 273

Benign adrenal adenoma Round and homogeneous density; smooth contour and sharp margination < 4 cm unilateral location Low unenhanced CT attenuation values (<10 HU) Isointensity with liver on both T-1 and T-2 weighted MRI sequences Chemical shift evidence of lipid on MRI 그 다음은 영상이미지의 특징입니다. 다음은 : 1.5cm round hypodense left adrenal cortical adenoma 양성선종의 특징은 다음과 같이 Rapid contrast medium washout (10 minutes after administration of contrast, an absolute contrast medium washout of more than 50 percent) Isointensity with liver on both T-1 and T-2 weighted MRI sequences [12] Chemical shift evidence of lipid on MRI - 양성의 경우 물과 지질성분이 같은 양 함유되어서 인 페이스때는 신호가 강하게 나타나다고 아읏오프 페이스때는 신호강도가 저하된다. 그러나 악성의 경우 지질성분이 적어서 이런 변화가 나타나지 않는다. 1.5 cm

Pheochromocytoma Increased attenuation on nonenhanced CT (>20 HU) Increased mass vascularity Delay in contrast medium washout Cystic and hemorrhagic changes Variable size and may be bilateral 8 cm 8cm lt adrenal mass – 우연종 Inhomogeneous and vascularture가 특징

Pheochromocytoma High signal intensity on T-2 weighted MRI 8cm lt adrenal mass – 우연종 Inhomogeneous and vascularture가 특징

Adrenocortical carcinoma Irregular shape Inhomogeneous density d/t necrosis Tumor calcification usually >4 cm Unilateral location High unenhanced CT attenuation values (>20 HU) Inhomogeneous enhancement on CT with IV contrast Delay in contrast medium washout Hypointensity compared with liver on T-1 weighted MRI and high to intermediate signal intensity on T-2 weighted MRI High standardized uptake value (SUV) on FDG-PET-CT study Evidence of local invasion or metastases. Metastasis – bilateral. 그러나 이렇게 영상적 특징이 있어도 영상으로 진단하는 것은 한계가 있다는 것을 명심해야 한다. Despite these radiographic characteristics, currently available imaging studies can be misleading. One study, as an example, evaluated 25 patients with potentially operable non-small cell lung cancer and a unilateral adrenal mass [18] . Thin-section MRI correctly predicted a malignant tumor in all four patients with histologically proven metastases, but 14 of 21 histologically benign masses were read as malignant and two as indeterminate.

Bilateral masses Two large adrenal incidentaloma studies, Metastatic disease, CAH, cortical ademoma, lymphoma, infection, Cushing’s syndrome, pheochromocytoma,etc. In bilateral disease One – functioning, the other nonfunctioning Adrenal metastasis Adrenocortical dysfunction  Patients with bilateral mass should be screened for functional evaluation ! 또한 양측성 결절의 경우는 두개의 큰 연구가 있었는데 전이성, CAH등이 많다고 되어 있고 한가지 명심해야할 것은 하나는 기능성, 하나는 비기능성인 경우가 있고 또는 전이성일 경우도 있으며 특히 부신피질의 기능이상을 동반하는 경우가 있으므로,. 반드시 기능에 대한 검사를 하도록 해야한다.

Evaluation for Hormonal Function 다음은 호르몬분비에 대한 검사에 대하여 말씀드리겟습니다. 2000에보고된 논문에 따른 약 1095개의 우연종에 대한 다기관 연구에서 전체의 약 85% 가 비기능성이고15%가 기능성으로 보고되어으며, 기능성중에는 코티졸 분비또는 무증상 쿠싱증후군이 9%로 가장 많고 그외 페오ㅛ, 또한 알도가 2%로 조사되었습니다. 특히 이중 반이하는 고혈압을 동반하지 않았습니다 J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:637

According to size and functional status 기능성 여부와 크기와도 상관관계가 있는데 이역시 4cm d이상이 되는 경우가 더 기능을 하는 경우가 많았다고 되어 있습니다. Figure 2 Distribution of adrenal incidentalomas (n ¼ 987) according to size and functional status (hyperfunctioning vs non-hyperfunctioning). For review of the literature see references 16, 20, 53, 56, 63, 65. The prevalence of hormone hyperfunction was significantly higher among masses $4 cm in diameter (x2; P , 0.001). Eur J Endocrinol 2003 ;149; 273

Evaluation for Hormonal Function History ("spells" of palpitations, sweating, or headache ) Physical examination (features of Cushing's syndrome, hypertension) Laboratory findings (eg, hypokalemia). In absence of these findings subclinical Cushing's syndrome and pheochromocytoma Aldosteronoma in hypertensive patients, even if the serum potassium concentration is normal.  should be tested !!! 호르몬 분비에 대한 검사 방ㅂ법은 첫째 병력청취, 신체검사 및 여러 검사소견을 확인하는 것입니다. 즉 다음과 같의 페오의 병력, 쿠싱의 소견, 또는 저칼륨혈증 등등 그러나 이런 소견이 없는 경우가 있으며, 즉, 무증상 쿠싱, 무증상 페오가 해당하며, 알도환자에서도 칼륨은 정상일 수 있으므로 반드시 호르몬 검사를 하여야 합니다

Subclinical Cushing’s syndrome Mild hypercortisolism without clinical manifestations of Cushing's syndrome most frequent (5 to 8 percent) hormonal abnormality in adrenal incidentalomas Some incidentaloma secrete cortisol independently of ACTH or under the control of one or more aberrant hormone receptors in patients with unilateral adenomas or incidental bilateral ACTH-independent macronodular hyperplasia. 특히 무증상 무싱증후군은 임상적 쿠싱 특징이 없는 경한 고코티졸리즘으로 부신에서 가장 흔한 호르몬 이상입니다 일부 우연종은 코티졸을 ACTH와 독립적으로 분비하며, 이런 경우 임상적으로 중요한 결과를 가질수 있다, 또한 코티졸 분비는 일측성 선종 또는 양측성 거대결절성 증식증에서 한 개 이상의 이상 수용체의 조절에 의해 발생하기도한다.

Prevalence of subclinical Cushing’s syndrome (SCS) in patients with adrenal incidentalomas. 부신우연종을 가진 환자에서 무증상 쿠싱의 유병율을 조사한 결과르 보면 적게는 1.1%에서 많게는 47.3%가지 보고하고 평균 9%로 보고하고 있습니다. 각각의 사용된 진단 방법은 다음과 같습니다. Eur J Endocrinol 2003 ;149; 273

Clinical manifestation of Subclinical Cushing’s syndrome Lack of usual stigmatas of CS >1 of effect of continuous endogenous cortisol secretion ( Obese, hypertensive, type 2 DM or IGT, hypercholesteolemia ) CVD risk factors between sub. CS with incidentaloma vs normal : sub CS  hypertension, dyslipidemia, IGT, DM, atherosclerosis Reduce BMD(?)  Among 219 pt for evaluating osteoporosis, 65 pt. osteoporosis 10.8% - hypercortisolism(functioning adrenal mass) 임상양상을 보면, 우선 잘 알려진 쿠싱의 전형적 소견이 없고, 한 개 이상의 지속적 코티졸 분비의 효과를 지는 경우가 많습니다.

Diagnosis of Subclinical Cushing’s syndrome Screening method UFC ( x 2 ) ( > 50ug/D ) 1 mg overnight DST ( > 2 ug/dL ) Diagnosis Low baseline secretion of ACTH 79 % Lack of suppressibility after 1 mg Dexa 73 % Supranormal 24-hour urinary cortisol 75 % Disturbed cortisol circadian rhythm 43 % Blunted plasma ACTH responses CRH 55 % In 59 pt with adrenal incidentaloma : LD DST (21% ud, 67% 1-5ug/dL ,12% 5-7.8 ug/dL) Q : whether cortical adenoma has clinically significant glucocorticoid secretory activity 따라서 임상적으로 중요한 것은 이런 호르모 분비의 활성이 있는지여부가 아니라. 의미있는 분비가 잇는지가 더 중요하다로 할수 잇습니다. 해리슨 - 1mg DST : 2 ug으로 - LD dST : 5 ug., UFC <10ug/d 윌리엄스 - 1mg DST – 2ug - LD DST – 2 ug 미국 내분비학회 - 1mg DST – 1.8ug - LD DST 1.8 ug

Pheochromocytoma 3 - 10 % of adrenal incidentalomas At Mayo Clinic - 10% discovered in the absence of paroxysmal Sx Plasma fractionated metanephrines Some groups recommend in all patients with adrenal incidentaloma other measure only when the pre-test probability of pheochromocytoma is high (eg, if the mass if vascular or if there are other features to suggest pheochromocytoma), Test is very sensitive (97 to 100 percent), but it is not very specific (85 to 89%) In patients with adrenal masses that are not vascular or do not have other features of pheochromocytoma,  suggest routine measurement of 24-hour urinary fractionated metanephrines and catecholamines 다음은 2번째로 많이 기능성 종양인 페오입니다. 부신우연종읜 3-10% 메이요에서는 증상 없이 발견된 경우가 10% 혈장 메타검사에 대하여 예민도가 높으나, 특이도는 낮은 검사로서 어느그룹에서는 모든 부신우연종에게 권하지만 일부에서는 가능성이 높은 경우만 검사를 권하기도 합니다. 그러나 혈관이 없거나 페오의 임상양상이 없어소 일단 소변에서의 검사는 권고하고 있습니다.

Aldosteronism Rare causes of an adrenal incidentaloma because most have been diagnosed by the time they reach a size detectable by CT or MRI. Majority of patients with 1° aldosteronism are not hypokalemic,  all patients with hypertension and an adrenal incidentaloma should be evaluated  Plasm aldosterone(≥15ng/dL), Plasma Renin Activity(≤1.0 ng/mL/hr), PAC/PRA ≥ 30 ng/dL ( or 20 ) 우연종 중에 드물다 이유는 검사에 걸릴만한 크기가 되어야 진단되기 때문 대부분의 알도환자는 저칼륨혈증 없으므로 고혈압과 우연종이 잇는 모든환자에서 다음 검사가 진행되어야 한다

Evaluation of the patient with an incidentally discovered adrenal mass Diagnosis Suggestive Clinical Features Laboratory Tests Pheochromocytoma Hypertension, Paroxysmal Symptoms (eg, palpitation, diaphoresis, headache, pallor, tremor) 24-hr urine: fractionated metanephrines fractionated catecholamines Blood: Cushing's syndrome (CS) Central obesity, proximal muscle weakness, thin skin, supraclavicular fat pad, facial plethora For patients with symptoms of CS: 24-hr urinary free cortisol For patients lacking symptoms of CS: 1-mg overnight dexamethasone suppression test Primary aldosteronism Hypertension, hypokalemia Plasma aldosterone concentration Plasma renin activity Adrenocortical carcinoma Mass effect symptoms, symptoms related to excess glucocorticoid, mineralocorticoid, androgen, or estrogen secretion Serum dehydroepiandrosterone sulfate Measures of clinically indicated steroid 지금 까지 말한 호르몬에 대한 검사를 정리하면 다음 표과 같고, 악성종양이 의심되느 ㄴ경우는 DHEA를 검삼하거나, 의심되는 호르몬을 검사하도록 되어있다.

Fine Needle Aspiration FNA of incidentaloma - cannot distinguish benign adrenal mass from adrenal carcinoma. - can distinguish adrenal tumor and metastatic tumor.  Ix : suspicion of cancer outside the adrenal gland Complication of FNA 2.8%, hematoma, abdominal pain, pancreatitis, pneumothx Pheochromocytoma – hemorrhage, hypertensitive crisis. 악성여부를 보는 또다른 검사로서 세침검사는 물론 양성과 악성을 구분하는 것은 어렵지만, 전이암여주는 구분할수가 있어서 이런경우 적응증이 된다. 합병증은 많지 않으나,. 페오의 경우 다음과 치명적 부작용이있으므로 반드시 r/o하고 행해야 한다

Treatment Surgery Biological documented pheochromocytoma, Biological documented primary aldosteronism Subclinical Cushing’s syndrome Younger, autonomous glucocorticoid secretion (Recent onset HTN, DM, obesity, low bone mass) Adrenal mass > 4 cm in diameter Consider age 그렇다면 치료는? 일단 증명된 페오와 알도는 모두 수술을 하도록 권고되며, 무증상 쿠싱을 모두 수술해야하는 지 여부에 대한 전향적 연구는 없습니다 그러나 지금까지는 권고하기를 나이가 어리거나, 홀몬 과분비로 인한 여러 질환을 가진 환자의 경우 수술이 권고되고 있습니다 그러나 4cm 이상의 경우도 수술적 완치는 약 42% 정도 나이를 고려한 치료를 많이 하게 됨 10 HU이하여도 젊은 나이는 수술, 나이든 경우는 추적검사 이전에 당연히 기능검사는 해야함 양측성인경우

Long-term follow-up of adrenal incidentalomas. 그럼 향후 추적검사는 어떻게 하여야 하는가 일단 장기간 우연종을 추적관찰한 연구(1.2-7년)에 따르면 사이즈가 증가하는 경우는 약 9% 감소하는 경우도 3.6% 악성으로의 변화는 거의 없으며 기능성으로의 변화도 1.7%로 적다. Eur J Endocrinol 2003 ;149; 273

Follow up Imaging test : at (3), 6, 12, 24 Months Hormonal test Suspicious malig – at 3 mo Benign image and < 2 cm, no malig less frequent Size increase > 1cm  remove Hormonal test Annually for at least 4 years 따라서 권고하기로는 영상검사는 6, 12, 24개월에 할것을 권하나. 악성이 의심되는 경우는 3개월에 할것을 권하며 이는 많은 악성종양이 이 기간내에 성장하는 양상에 이론적 바탕을 두고 있다 그러나 양성이 더 의심되는 경우는 더 간격을 두고 볼수 있으며 크기가 1센티라도 크면 바로 제거할것을 권한다. 호르몬 검사는 일년에 한번씩 4년까지 권하는데 이들에 대한 경제성에 대한 연구는 아직 없느 ㄴ상태이다.,

Approach for the evaluation of adrenal incidentaloma 1. No evaluation needed if known polymetastatic disease 2. CT-guided FNA if suspected metastases or infection 3. Modify algorithm base on imaging phenotype, age and clinical circumstance 1. History & P/E: focus on S/S of adrenal hyperfunction and malignancy 2. 24hr U-metanephrines, catecholamines 3. 24hr UFC , overnight 1mg DST 4. if HTN, PAC/PRA Non functioning adrenal mass or < 4 cm in diameter Functioning adrenal mass or > 4 cm in diameter 이를 요약하자면 부신 우연종을 만난경우, 일단 다른곳에 암이 있으면, 더 진행을 하지 않도록 권하고, 전이암이 의심되는 경우 세침검사를 권하며, 영상특징 또는 다른 것을 고려하여 진행하도록 권한다. 다른암이 없는경우, 악성 및 기능에 관한 증상 및 사인에 대하여 검사하고, 여러 스크린 검사를 하고.다음 도표를 따라 진행한다. Repeat imaging at (3), 6, 12, 24, ? 36 mo If > 1 cm increase in diameter No further follow up of no change in size and negative function test at 1,2,3,4 yrs Surgical resection Modified from Mayo clinic,2000

CASE – cont’ P/Ex, Lab Hormonal test fot screening

Physical examination v/s 130/90 mmHg – 72/min – 20/min – 96% Height 167cm Weight 67Kg BMI 24.02 kg/mm2 Chemistry TB/DB 0.48/0.13 mg/dL AST/ALT 23 / 33 IU/L ALP/GGT 51/29 IU/L Prot / Alb 6.7/4.1 g/dL BUN/Cr 18/0.8 mg/dL Na/K/Cl(mmol/dL)139/3.9/101 Glc 132 mg/dL T- chol /TG/LDL /HDL 171/154/ 104/51 mg/dL

Screening test 24hr –urine serum Epinephrine 19.6 (ug/day) 0.05 (ng/mL) Norepinephrine 62.7 (ug/day) 0.31 (ng/mL) VMA 5.9 (mg/day) Plasma Aldo 14.5 (ng/dL) Metanephrine 1.00 (mg/day) PRA 0.5(ng/mg/hr) Cr 1.8 (g/day) Plasma aldo/PRA ratio 29 Cortisol 438.7 (75-270ug/D)

Low & high dose dexa. Supp. Test 1일째 2일째 3일째 4일째 5일째 6일째 7일째 ACTH (ng/ml) 23.5 Cortisol(P) 21 2.6 2.7 2.9 3.5 Cortisol(u) 167.0 209.7 37.97 36.30 Cr. (mg/day) 1.5 1.7 1.6 1.8 Dexa. 2mg 2days Dexa. 4mg 2days

OGTT Glucose (mg/dL) Insuin 6.3 77.3 C-peptide 2.6 9.8 114 200 189 223 0분 114 30분 200 60분 189 90분 223 120분 197 Insuin 6.3 77.3 C-peptide 2.6 9.8

Current Diagnosis Adrenal incidentaloma Subclinical Cushing’s syndrome r/o primary aldosteronism Further evaluation Plan the Surgery

남아공의 희망봉 꼭대기의 이정표입니다 (인도양, 대서양의 갈림길) 방향을 잘 인지하고 출발하여야 바른 길로 가는 것처럼 우연종에 대하여도 올바른 방향을 알기 위한 과정을 반드시 잊지 마시기 바랍니다