신약의 시판허가와 생산 및 유통 2005. 4. 01. 홍 경 자

신약의 시판(市販)허가(1) ▷ 이유 : 의약품의 특성과 국가의 의무 그림 : 교재 p. 39 참조 ▷관련법규 ∙ 약사법 제26조제1항 : 의약품을 제조하려면 보건복지부령에 의하여 KFDA의 허가와 품목별로 품목허가를 받아야 한다 ∙ 약사법 제26조제6항 : 의약품허가신청 시 안전성·유효성에 관한 시험성적서·관계문헌 등 관련자료를 보건복지부령에 따라 제출하여야 한다 ∙ 약사법시행규칙 제28조 규정에 따라 임상시험실시 : KGCP  

   신약의 시판(市販)허가(2) ∙ 시판(품목)신청 : NDA 藥價申請 藥價告示 發賣 ∙ 시판허가 : 임상시험결과 내용 재검토, 제품설명서 내용확정 ∙ 藥價申請 : 건강보험심사평가원(심평원)으로 ∙ 藥價告示 : 관련법규 (국민건강보험법과 국민건강보험법 시행령 제24조 제3항, 국민건강보험 요양급여기준에 관한 규칙 제8조2항 및 제9조) - 약제급여상한액이 성분코드 및 제품코드와 함께 보건복지부고시로 고시 ∙ 發賣 : 재심사 및 재평가(약사법 제26조 2 및 3항)        - 환자들의 불만이나 요구(예: 부작용, 편이성) 등

의약품생산과 품질 ∙ 공산품(工産品) : 제조회사 도매상과 소매상 일반 소비자 - 제조회사 : 품질보장(고객만족)으로 경쟁력상승을 도모 - 효율적인 생산라인 운영 : '무결점(zero defect)'제도도입 - 소비자의 불만 : 품질개선에 反影 ∙ 의약품의 특성 : ?? - 品質保障은 그 어느 공산품보다도 중요 - 생산과정 : 일정한 有效性, 安全性 및 安定性 확보노력 - 약사법 제26조제1항 : KFDA의 생산허가를 - 생산 : 의약품제조 및 품질관리기준(KGMP)에 따라 - 의약품의 품질관리 및 보장은 국제적인 문제  

  의약품제조 및 품질관리기준 (Good Manufacturing Practice : GMP) ▷ GMP란 품질이 保證되는 의약품제조에 필요한 요건을 規定한 것 - 製造所의 구조·설비, 원자재의 구입, 제조·포장·출하 - 生産工程 전반에 대한 조직적 관리체제 확립 ▷ GMP의 필요성 ∙ 의약품 : 생산에 여러 단계의 복잡하고 까다로운 공정을 ∙ 국가 : 의약품생산공정에 대한 국가적인 통제관리기준 이 필요 ∙ 제조회사 : 국제적인 경쟁력 확보 및 유지를 위한 필수적 기준

GMP의 시작 : 미국 ∙ 1958년 : 미국제약협회에서 품질보증위원회(QA committee) - 소비자보호운동과 피해보상문제 제기로 ∙ 1962년 : FD&C에 대한 Kefauver-Harris Amendments를 통과 - ‘의약품의 품질이 규격에 적합하도록 보증하는 CGMP에 맞지 아니한 방법이나 시설로 제조, 포장 또는 보관된 의약품은 불량의약품으로 간주한다’ ∙ 1963년 : 미국정부에서 FDA-GMP를 공포, 1964년부터 실시 ∙ 1972년 : GMP제도하에서 제조되지 아니한 의약품의 수입규제 CGMP(Current GMP) : 여러 차례 개정, current란 - 시대의 발전에 따라 새로운 기술이나 설비를 이용 - 안전성에 대한 그 시대의 요구에 부응하도록 ∙ 1978년 : CGMP에 validation 개념 도입 - 공정 validation 이란 “특정한 공정이 이미 설정된 규격과 품질특성을 충족하는 제품을 지속적으로 제조할 수 있다는 고도의 보증을 하기 위한 문서화된 입증방법”

WHO GMP ∙ 1967년 : 제20차 총회, WHO GMP제도실시를 결의 - 식용(食用)동물용 의약품과 원료의약품도 대상으로 (1987년 : 국제표준화기구(ISO)가 품질기준 ISO 900 series발표 -ASEAN·EC·PIC 등 세계 지역별 단체의 GMP 제정 등) ∙ 1994년 : 개정안, 확인 및 인준(Validation)을 GMP의 필수요건으로 - GMP validation : " 제조공정의 전 과정이 의도한 결과에 따라 지속적으로 유지될 수 있다고 확신하는 자료를 수집 평가하는 방법" - ISO의 품질보증개념 도입 : QA시스템과 품질경영(QM) - 보충지침 : 무균제품의 제조관리, 원료의약품GMP 추가

KGMP (1) ∙ 1974년 : KGMP연구위원회를 설치 - WHO의 1969년 GMP제도실시 권고를 수용  ∙ 1977년 3월 : “우수의약품제조관리기준”공포 - 1977년 6월28일 WHO의 GMP실시증명제도에 참가  ∙ 1978년 7월 :「KGMP시행지침」발표 - 제조업소가 자율적으로 실시토록 권장  ∙ 1982년 : KGMP실무위원회 설치 -「의약품제조업소 KGMP실시상황평가표」작성   ∙ 1984년 : KGMP실시적격업소 평가절차 등을 추가 ∙ 1985년부터 KGMP평가위원회가 KGMP적격업소 평가 실시

KGMP (2) ∙ 1992년 5월 : ‘우수의약품제조 및 품질관리기준’으로 개정발표 수입자와 판매업의 시설기준령’(대통령령)으로 - 조직·관리부문 : 의약품 제조업자의 준수사항(복지부 고시) ∙ 1994년 7월 : 약사법 시행규칙에「의약품제조 및 품질관리기준」 으로 규정, 제조업과 제조품목의「허가요건」으로 됨 ∙ 2003년 : 생물학적제제등의 밸리데이션 지침을 제정 ∙ 2004년 : 일반의약품에 대한 밸리데이션 지침(안)을 제정 ∙ 2005년 : 약사법시행규칙 마련 등 2~3년의 유예기간 두고 실시예정 - validation : WHO GMP의 필수요건(1994)

∙ 각 요소별로 구조·설비 및 조직·관리측면에서 항목제시 ∙ KGMP적격업소 認證 시 현장에서 適合여부를 판정, - 인위적인 과오(혼동·실수)의 최소화 - 의약품의 오염, 품질변화의 방지 - 고도의 품질보증체계의 확립 ∙ 각 요소별로 구조·설비 및 조직·관리측면에서 항목제시 ∙ KGMP적격업소 認證 시 현장에서 適合여부를 판정, ▷ 인위적인 과오(혼동·실수)의 최소화 ∙ 제조에 필요한 공간과 시설 및 구분을 요구 ∙ 제조관리부서와 품질관리부서를 분리, 독립 ∙ 표준작업지침서를 따르고, 중요공정은 이중점검을 ∙ 기록 보관과 작업에 관한 교육과 훈련실시

KGMP 내용 (2) ▷의약품의 오염, 품질변화의 방지 ∙ 먼지, 분진 등에 의한 공기오염방지 시설을 갖출 것 ∙ 작업실의 전용화, 폐쇄식기계 등으로 교차오염을 방지 할 것 ∙ 무균제제 작업실은 무균실로 할 것 ∙ 작업실의 청소, 기계기구의 세척은 표준지침서에 따를 것 ∙ 제품오염방지목적으로 작업원에 대해 철저한 위생교육과 위생관리 ▷고도의 품질보증체계의 확립 ∙ 충분한 크기의 실험실과 시험설비가 있을 것 ∙ 설비·기계·기구 및 제조공정별 공정검사를 정기적으로 할 것 ∙ 제조단위의 추적이 가능하도록 작업하고 기록을 유지할 것 ∙ 불만정보를 수집하여 제조 및 품질관리의 개선에 활용할 것

약사감시 (1) ▷ 목적과 필요성 - WHO의 권장사항(1차 1969, 2차 1975) 수용 (의약품 국제거래 시 GMP규정을 근거로 한 증명제도 실시) - 제약사들의 경쟁력확보 : KGMP를 OECD수준으로 향상 ▷ 실시방법 : KGMP적격업소에 대한 事後管理 - 시스템인증, 주요설비의 適格性 평가, 年間품질평가 등 개선안 추가 - 약사감시결과와 자율 점검제 이행실적 등을 計量화 - KGMP제소업소를 5등급(White, Blue, Yellow, Red, Black) - 상위업소에는 인센티브를, 하위업소에는 불이익을 - 2004년에 시범실시, 2005년부터 전면 확대

약사감시 (2) ▷ 등급별 조치내용 - White(우수)업소 : 당해 연도 정기점검 면제 - Blue(양호)업소 중 상위 50% : 당해 연도 정기점검을 면제하나 차기연도엔 우선적 실시, 하위 50%는 당해 연도에 실시 - Yellow(보통)업소 : 당해 연도 정기점검 대상(연 1회 실시) - Red(취약)업소 : 당해 연도 정기점검 대상(연 1회 실시) 및 의약품 수거·검사 우선대상 업소 - Black(불량)업소 : 당해 연도 정기점검 대상(반기 1회 실시) 및 의약품수거·검사 우선대상 업소, 未 改善 시 의약품 退出 가능

의약품생산 관련법규 (1) ▷ 약사법 ∙ 제29조 : 의약품제조업자는 약사를 두고 제조업무를 관리 ∙ 제30조 : 제조관리자(약사)의 임무 - 종업원의 지도·감독, 품질관리 및 제조시설의 관리 - 제조관리는 보건복지부령에서 정하는 사항을 준수 - 제조관리자는 해당회사의 제조관리업무에만 종사할 것 ∙ 제31조 : 의약품제조업자의 의무 - 의약품제조 및 품질관리기준(KGMP) 준수 - 기타 보건복지부령으로 정하는 사항을 준수 - 의약품의 생산실적을 KFDA에 보고하여야 함

의약품생산 관련법규 (2) ▷ 약사법시행규칙 ∙ 제38조 : 제조관리자 채용 시 KFDA지방청장에게 서류제출 ∙ 제39조 : 제조관리자가 준수하여야 할 사항 - 제조소의 교차오염 또는 외부오염 등을 방지 - 종업원의 위생상태 점검과 교육·감독에 주력 - 제조관리기준서·제품표준서 등에 의한 정확한 제조 - 작업소에서 국민보건에 유해한 물질이 유출·방출되지 않도록 - 원료 및 자재의 입고에서 완제품의 출고까지 시험, 검사 또는 검정 - 제조단위별로 제조관리기록서와 품질관리기록서를 작성·비치, 제조일로부터 3년 이상 보존 ∙ 제40조 : 의약품 제조업자가 준수하여야 할 사항( 2002년 1월)

의약품유통관리기준 (Korean Good Supplying Practice: KGSP) ▷유통이란 생산자와 소비자 사이의 pipeline - 시간적·지리적·인적 거리를 좁혀 흐름을 원활하게 ▷도매업의 3가지 기능 ∙ 물류기능 : 공급관리 및 품질관리 ∙ 상류기능(marketable function) : 상거래(商去來) 활동 ∙ 물류와 상류기능에 대한 보완기능 : 제품정보, 금융관리 등 ▷의약품유통의 특성 : 의약품의 특성과 속성에 있음 ∙ 국가적 관리상품으로 정부의 지도·감독 받음 - 유통과정 중 품질관리기준과 유통질서 확립기준 제시 ∙ 1994. 12 : 복건복지부고시, 약사법시행규칙 개정(2002. 1) 

KGSP 관련법규 (1) ▷약사법 ∙ 제37조 : - 의약품판매업자는 대통령령이 정하는 시설을 갖춤 - 의약품도매상은 약사를 두고 그 업무를 관리 - 의약품판매업의 허가기준과 조건 및 관리사항은 보건복지부령으로 정함 ∙ 제38조 : 의약품도매상은 의약품 등의 - 유통체계획립 및 판매질서유지에 필요한 사항준수

KGSP 관련법규 (2) ▷약사법 시행규칙 ∙ 제54조제3항 : 의약품도매상 허가 시 "의약품에 대하여 KGSP에 적합 판정 후 판매할 것" 이라는 조건을 붙여야 ∙ 제57조제1항 제11호 : 우수의약품의 유통을 위하여 KGSP에서 정하는 사항을 준수하여야 한다 ∙ 제57조제2항 : 의약품도매상이 준수하여야 할 사항 - 허가 받은 창고 외의 장소 - 의약품 운반용 차량에 식별표지판 부착 - 특정 의료기관만을 위한 독점적 영업행위를 아니할 것 - 부당한 방법이나 가격으로 종합병원과 공급계약을 체결하고 제조업자에게 그 의약품의 공급을 강요하지 아니할 것 11

▷시설기준령 제9조(의약품도매상의 시설기준) - 시행규칙제13조(의약품도매상의 시설기준) – KGSP 관련법규 (3) ▷시설기준령 제9조(의약품도매상의 시설기준) - 시행규칙제13조(의약품도매상의 시설기준) – ∙ 저온시설 및 빛 가림을 위한 시설 ∙ 생물학적제제 전용의 보관시설(수송용기 포함) ∙ 마약 및 향정신성의약품의 보관시설 ∙ 의약품의 보관조건을 유지할 수 있는 시설 ∙ 쥐·해충 등에 의한 손상이나 오염방지시설 ∙ 의약품의 변질방지를 위한 온도 및 습도유지시설  

KGSP 내용 (1) ▷KGSP의 3대 요소 KGMP의 3대 요소와 마찬가지 - 인위적인 과오(혼동·실수)의 최소화 - 미생물오염 및 교차오염 방지 - 고도의 의약품 품질보증체계의 확립 ▷인위적인 과오(혼동·실수)의 최소화 ∙ 종업원들의 과오(過誤)최소화 및 예방 ∙ 공급관리와 품질(품질·위생)관리체제의 확립 ∙ 사람과 의약품의 동선(動線) 확보 ∙ 보관소의 설비·시설의 확보로 보관조건 확립 ∙ 선입선출(先入先出)의 준수로 의약품 품질보장을 도모 ∙ 모든 기록의 2중 점검(점검·확인)실시       

▷ 미생물오염 및 교차오염(의약품의 품질저하원인) 방지   KGSP 내용 (2)  ▷ 미생물오염 및 교차오염(의약품의 품질저하원인) 방지 ∙ 도매업소의 환경과 유통환경을 청결하게 - 종업원의 건강관리로 의약품의 오염방지 - 환경위생관리기준서 및 의약품보관조건을 준수 - 방충·방서(防鼠)관리 및 각종 기록관리를 철저히 ▷고도의 의약품 품질보증체계의 확립 - KGSP운영조직 편성기준에 따라 ∙ 공급관리부서와 품질관리부서에 독립적인 직능확립 ∙ 직무별로 모든 작업을 표준화하여 준수 ∙ 기록으로 보존하여 추적이 가능하도록 보관

KGSP의 내용(3) ▷ KGSP의 3대 기준서(基準書) ∙ 의약품도매상은 자사(自社) 내에 GSP위원회를 구성 - 시설 및 설비관리기준서 - 공급관리기준서 - 품질 및 환경위생관리기준서 ▷KGSP의 실천사항 : 약사감사의 확인항목 ∙ 보관소의 시설관리 - 의약품 식별에 적합한 채광 또는 조명 - 적정온도(20±10℃)와 습도(60±10%RH) 유지 설비 - 방충·방서 설비, 도난방지설비 및 소화설비를 갖추어야 함 ∙ 품질관리 : 관리약사의 주 업무 - 모든 의약품의 입·출고 시 유효기간, 포장상태 점검기록

KGSP의 내용(4) ▷지정의약품 관리 : 관계법령에 따라 ∙ 마약 류 : 마약 류 관리에 관한 법률과 시행규칙 - 일반인이 쉽게 발견할 수 없는 장소에 이동할 수 없도록 시설함 - 마약 : 2중 잠금 장치가 된 철제금고에 보관 - 향정신성의약품 : 잠금 장치가 설치된 장소 및 캐비닛에 보관 - 입·출고상황을 관리대장(지정된 양식)에 기록(2년간 보존) ∙ 생물학적제제 - 생물학적제제등의 제조·판매관리규칙에 따름 - 자동온도측정장치가 부착된 전용냉장고·냉동시설에 보관 - 입·출고 시 "생물학적제제"라는 도장이 찍힌 거래명세표와 출하증명서 (지정된 양식) 를 발행(2년간 보존) ∙ 인화성·폭발성 의약품 : 관계법령에 따라 옥외에 별도저장

KGSP의 내용(5) ▷반품 · 불량품 관리 ∙ 의약품의 유효기간 : 안정성과 밀접한 관계 ∙ 거래처로부터 의약품이 반품되는 경우 - 날짜·제조번호·유효기간·상태 등을 확인하여 대장에 기록 - 불량품은 다시 사용할 수 없도록 파쇄(破碎) 또는 소각 ▷유효기간의 관리 ∙ 의약품의 유효기간 : 안정성과 밀접한 관계 - 품질을 보증할 수 있는 유통기간을 의미 - 사용기한이 6개월 정도 남아있으면 대장에 기록 ∙ 유효기간이 짧은 수입의약품이나 생물학적제제 특별관리

사후관리 (事後管理) 의약품도매업자 윤리강령 - 1차 업무정지 1개월 - 2차 업무정지 3개월 - 3차 허가취소의 행정처분 ∙ 2002년 7월 1일 : 의약품도매업자는 KGSP을 준수할 의무 ∙ KFDA : KGSP적격업소에 대하여 3년에 1회 이상 약사감시 ∙ 행정처분 개별기준 제 35호 : 허가조건불이행, KGSP미준수 - 1차 업무정지 1개월 - 2차 업무정지 3개월 - 3차 허가취소의 행정처분 의약품도매업자 윤리강령 ∙ 자부심 : 생명과 관련이 있는 상품을 취급 ∙ 사회적 책임감 : 품질이 보장된 의약품의 공급으로 국민보건향상에 기여 ∙ 사명감 : 의약품을 적기적소에 신속·안전·정확하게 공급