연구자 주도 임상시험의 이해와 관리 2014.06.16 임상시험센터 CRC 백지선

AGENDA - 연구자 임상시험의 이해 - 연구자 임상시험 절차 및 사전준비 (MULTICENTER TRIAL)

연구자 임상시험 정의 임상시험자가 외부의 의뢰 없이 안전성 ,유효성이 검증되지 않은 의약품 또는 허가(신고) 되어 시판중인 의약품으로 허가(신고)되지 아니한 새로운 효능,효과, 새로운 용법 용량에 대해 독자적으로 수행하는 임상시험. <의약품 임상시험 계획 승인에 관한 규정 > Investigator-initiated trial(IIT) Sponsor - Investigator trial Investigator trial

QUIZ! 김교수는 직접 임상시험계획서를 작성하여, 식약처에 임상시험계획 승인을 신청하였으며, 해당 임상시험의 유일한 연구책임자이다. 임상시험용의약품은 A제약사로부터 donation 을 받았다. 이 경우 김교수는 Investigator 이다. Sponsor 이다. Sponsor- Investigator 이다. 이교수는 A 제약사로부터 initiation 된 임상시험을 수행 중이다. 임상시험계획승인은 A 제약사가 받았으며, 임상시험용의약품 역시 제공하였다. 이교수는 임상시험계획서 작성 당시 자문을 제공하였다. 이교수는

연구자(시험자) 시험자의 자격요건 등 시험자의 임무 교육-훈련 및 경험습득 임상시험용 의약품의 적절한 용법을 자세히 알아야 함 기준 및 관계법령을 자세히 알고,이를 준수 의뢰사자의 모니터링 및 점검자에 응함 시험담당자의 명단을 확보-유지 시험자의 임무 임상시험 실시에 필요한 자원 확보 시험자의 대상자보호의 의무 심사위원회와 시험책임자의 정보 교환 임상시험 계획서 준수 임상시험용 의약품 관리 무작위배정 및 눈가림 해제 대상자의 동의 기록 및 보고 진행상황 보고 임상시험의 안전성과 관련 보고 임상시험의 조기종료 또는 중지 임상시험 완료보고

의뢰자 의뢰자의 업무 임상시험의 품질보증 및 임상 시험자료의 품질관리,점검 등 임상시험수탁기관 관련업무 CRO 의학적 혹은 관련 전문가의 자문 임상시험의 관리 모니터링 자료의 처리 및 기록 보관 시험책임자 선정 임무의 배정 대상자에 대한 보상 임상시험 계획서에 대한 식품의약품안전처장의 승인 심사위원회 심사사항 학인 임상시험용 의약품에 관한 정보제공 임상시험용 의약품의 제조,포장,표시기재 및 코드화 임상시험용 의약품의 공급 및 취급 임상시험 관련 자료의 열람 임상시험용 의약품의 안전성과 관련사항 이상약물반응의 보고 위반사항에 대한 조치 임상시험의 조기종료 또는 중지의 보고

연구자임상시험의 특성 -배경지식 Target Product profile(TPP) 허가당국으로부터 허가 받고자 하는 약품사용설명서(label)의 내용을 염두둔 신약개발 과정의 summary 신약 개발 과정에서 제약사 등에 의해 의뢰되는 임상시험은 TPP에 맞추어 허가를 얻기 위한 최소한의 정보를 얻기 위한 목적으로 실시됨.

연구자임상시험의 특성 -배경지식 Drug Label(약품사용설명서) 비임상-임상개발의 결과로 얻어진 약물 관련 지식의 summary 용법-용량, 적응증, 안전성 등의 내용 Label의 내용은 실제 임상적 상황에서의 의약품 활용 범위를 모두 포함하지 않음. 허가받은 이외의 상황에 대한 임상연구 혹은 임상시험의 요구가 발생하게 됨. (예)안전성 정보의 추가 획득, 적응증 발견 등

연구자임상시험의 특성 -배경지식 연구자는 어떤 상황에서 연구자임상시험을 수행하기 원하는가? : 임상적인 상황에서 얻어진 여러 가지 clue를 통해 가설을 설정하고 특정 의약품에 대해 알려지지 않은 효능 또는 안전성 등을 확인하고자 할 때 - 신약개발 과정에서 임상시험이 이루어지지 않은 연구집단 - 약품사용설명서 상 적응증으로 허가 받지 못한 다른 질환 - 약품사용설명서와는 다른 용법-용량 - 신약 개발 과정 중 TPP에 구애 받지 않는 추가 정보 회득 의약품 관련 정보 획득 시 제약사에도 이득이 있을 수 있으므로, 연구자들은 많은 경우에 해당 연구자임상시험에 대한 제약사 등의 지원을 요청함

연구자임상시험의 특성 -연구자임상시험의 출발점 연구자 임상시험은 연구자에 의해서만 initiation 될까? 때로는 제약사 등의 필요에 의해서 특정 연구자에 연구자임상시험 수행을 청하기도 함. 제약사 등은 의뢰자의 책임을 갖지 않으나 여러 형태의 지원을 하게 됨. 연구자임상시험에 대한 제약사 등의 지원 예시 :drug product comparator drug, financial resources or all mentioned.

연구자임상시험의 특성 -연구자임상시험의 출발점 일반적인 연구자 임상시험의 의의 - TPP에 국한하여 진행되는 제약사 허가용 임상시험의 맹점 보완 허가기준을 충족하는 임상시험 결과에도 불구하고, 약물의 효능,안전성 등은 임상적 상황에서의 검증이 필요함 - 신약 허가 까지 얻어진 정보 이외의 추가적인 정보 획득 임상적 필요에 의한 의약품의 새로운 적응증, 용법-용량 등 확인 연구자임상시험에 대한 적극적인 장려가 세계적 추세임. 실제 의약품을 투여 받는 환자군의 건강 증진에 이익.

연구자임상시험의 특성 국내 연구자임상시험 승인 건수(2013)

연구자임상시험의 특성 -의뢰자 임상시험과의 공통점 1. 가설을 검증한다. 2. 동일한 윤리 기준 및 GCP가 적용된다. 3. 식약처의 허가 대상 임상시험인 경우 임상시험계획 승인을 받아야 함.

연구자임상시험의 특성 -의뢰자 임상시험과의 차이점 1. 독립된 의뢰자가 없다. (시험계획서, IRB, 계획 및 연구비 관리, 모니터링, 진도 관리 및 각종 보고, 문서작성 및 관리, 임상약국등의 연구진과 의사소통, 대상자 보상 대책) 2. 연구자의 임상적 상황과 관련될 확률이 높으며, 주도적으로 참여하게 된다. 3. initiation 주체의 conflict of interest가 비교적 적어 결과의 유의성에 대한 제약이 적다. 4. 시판 허가와 관련이 없어 timeline이나 결과의 유의성에 대한 제약이 적다. 5. 논문 등의 publication 이 중요한 issue 이다. 6. 다기관 연구가 어려우므로, 탐색적 연구 혹은 1,2상 등 초기임상시험이 많다.

연구자임상시험의 특성 -연구자 임상시험의 관리 명확한 연구 진행 Timeline 설정 - 진도 관리를 위한 정기회의 개최 등이 추천됨. - Timeline에 대한 주요 관리자를 설정하는 것이 좋음 충분한 수의 연구진을 확보하고,연구진 각자에게 명확한 임무와 책임을 부여 - CRC의 전문성 Source document를 명확히 정의, CRF의 기록 철저히 - 기록 시 정확히 기록 임상시험 단계 별로 기본문서 관리를 철저히 - 임상시험계획서, 동의서 등의 version관리 - 동의서 사본, 약국파일, IRB 관련 문서 등 파악

연구자 임상시험 절차 및 사전준비 (MULTICENTER TRIAL MANAGEMENT)

Multicenter Trials Multicenter Trials Definition a clinical trial conducted at more than one medical center or clinic with single protocol Multicenter Trials Advantages - Quicker recruitment of the necessary number of patients - Clearer results which are more convincing whose acceptance is higher Multicenter Trials Problems - Quality assurance concerning - A highly developed coordinating center is needed

The Roles 다기관 임상시험을 시작하는 PI는 의뢰자가 됨 다기관 임상시험 시작하는 기관이 coordinating center

Sponsor’s Responsibilities 임상시험의 계획 프로토콜 개발 및 관리 법적 규제 요건 수행 참여 기관 선택 및 교육 : 프로토콜, study porcedures, SAE reporting, data collection 참여 기관의 임상시험 수행 조정 SAE review 모니터링 연구종료

Multicenter Trial Management Process 임상시험계획 IRB Submission & Approval MFDS Submission & Approval Contact with supproting company Participating centers IRB Submission & Approval Contact with Participating centers

임상시험계획 Estimate trial cost Evaluate availability of participants, investigators Develop the protocol IP supply process & vendor

IRB submission Protocol(& Summary) Information sheet and Informed consent CRF CV Conflict of Interest Declaration Study Budget GCP certificate

IRB submission [CV 및 교육관리]   [심의신청 ] 연구책임자 심의신청을 위한 메뉴로 연구담당자(혹은 연구간호사, CRA)가 내용 작성 후 연구책임자가 신청 요청한 과제 리스트 확인 후 심의 신청 클릭. [내용작성 ] (연구책임자가 내용 작성 시 최종 신청까지 가능) [신규과제 작성] : IRB 신규과제 심의에 필요한 내용 작성 [신규과제 외 작성] : 과제가 “승인”된 이후 계획변경, 중간보고, SAE, 종료보고 결과보고 등 작성 [전체보기] : IRB 심의와 관련된 모든 과제의 확인이 가능 [통보서, 동의서 출력 ] 심의결과 확인 가능, 심의완료 후 심의결과 통보서/승인된 동의서/병원장확인서 출력 [게시판] 임상연구 수행에 필요한 다양한 자료 제공, 연구자 안내사항, 익명으로 불편사항이나 궁금한 사항 문의, 심의신청에 필요한 알림 메시지 확인 가능

IRB submission 결과 지적 사항 연구 수행 심의 후 필요 절차 승인 시정승인 보완 반려 없음 가능 사소한 사항  (권고사항 있을 수 있음.) 가능  (단, 권고사항에 대한 답변 제출 필요) 시정승인 사소한 사항 불가능 답변서 제출 후 신속 심의 보완 중대한 사항 답변서 제출 후 정규 심의 반려 N/A 연구 수행 불가. 재심의 불가 - IRB 심의 결과가 시정승인, 보완인 경우, 심의일로부터 6개월 이내에 답변서를 제출해야 함. - 답변 제출 시 지적 사항에 따라 연구계획서, 대상자 설명문 등 서류도 함께 변경이 되어야 하며, - 질의답변을 제출하면서 추가로 변경되는 사항에 대해 계획변경을 함께 제출할 수 있음.

MFDS Submission 1. 임상시험계획 승인대상 - 의약품의 안전성과 유효성 자료를 수집할 목적으로 임상시험(연구자 임상시험 포함)을 실시하고자 하는 경우, 식약처장의 사전승인을 받아야 함.

MFDS Submission 2. 임상시험계획 승인 제외대상 - 시판중인 의약품 등의 허가 사항에 대한 임상적 효과 관찰 및 이상반응의 조사를 위하여 실시하는 시험 - 시판 중인 의약품 등의 허가된 효능, 효과 등에 대한 안전성, 유효성 자료의 수집을 목적으로 하는 시헌 - 대체 의약품 또는 표준치료법 등이 없어 기존의 자료 방법으로는 만족할 만한 효과를 기대하기 어려워 생명에 위협을 주는 질환인 말기암 또는 후천성면역결핍증 등의 치료법을 개발하기 위하여 시판 중인 의약품 등을 사용하는 시험 - 체외 진단용 의약품 또는 의약외품을 사용하는 시험 - 그 밖에 시판중인 의약품 등을 사용하는 경우 식약처장이 지정하는 경우

MFDS Submission 연구자 주도형 임상시험 제출 서류 1. IRB 최종 승인된 임상시험계획서 2. IRB 최종 승인된 동의서 3. 임상시험 실시의 과학적 타당성을 입증할 수 있는 학술논문 자료(SCI급 논문) 4. 식품의약품안전처장이 지정한 임상시험실시기관의 임상시험심사위원회(IRB) 승인서 5. 피해자 보상규약

MFDS임상시험계획 승인 절차 임상시험계획 승인 신청 식약처 자료 보완 요청(30일 이내) 보완 기한 연장(2회까지 가능) 재보완 요청(10일) 승인 또는 반려

MFDS Submission 이지드럭 홈페이지 : ezdrug.mfds.go.kr 화면 오른쪽 중앙부에 있는 「민원서식기」 다운로드 및 설치 후, 바탕화면에서 「KFDAeditor의 바로가기」를 더블클릭하여 실행

MFDS Reporting 임상시험 관련 보고 종류 1. 최초대상자 등록보고 : 국내에서 처음으로 대상자가 등록된 일자, 실시기관 등의 내용을 포함 2. 임상시험 실시상황 보고 : 매년 임상시험 실시상황에 대하여 다음해 2월 말까지 식약처장에 제출 3. 임상시험 종료 보고 : 임상시험을 마쳤을 때에는 20일 이내에 전자문서로 된 보고서를 작성 4. 이상약물반응이 발생한 경우, : 의뢰자는 시험자 및 식품의약품안전처장에게 중대하고 예상하지 못한 모든 이상약물반응을기한 내에 보고하여야 한다.

SAE Management 이상약물 보고 - 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 경우 : 의뢰자가 해당 사실을 보고받거나 알게 된 날부터 7일 이내( 8일 이내 추가 보고) - 그 밖의 중대하고 예상하지 못한 이상약물 반응 : 해당사실을 보고 받거나 알게 된 날로부터 15일 이내

SAE Management 이상약물반응의 MFDS 보고방법 1. 별지 76. 의약약물반응 신속 보고서 작성 2. 별지 77. 이상약물반응 보고서 작성 3. 이상약물반응 보고서 → 1, 2번 파일_Fax : 0502-604-5918로 식약처 발송 (참여기관에서 받은 report 첨부) → 3번 파일_ ctmt@kfda.kores.ko로 E- mail 보냄

Thank yor for attention koreajspark@yuhs.ac