Anticancer Drugs 항암제

Terminology Cancer & Tumor Transformation (cell & drugs transformation) Neoplastic Leukemia, carcinoma, sarcoma Mutagen(-enesis) & Carcinogen(-enesis) Benign & Malignant Acute & chronic Crosslingking & Intercalating Cell cycle & G, M, S phase Alkylating agents, alkaloid, antibiotic anticancer drugs Antimetabolites of Nucleic acid syntheses Regimen & Combination therapy Immuno-modulation & Immuno-stimulation Nucleic acid bases: purines and pyrimidines

Suppression Leukemia (White blood cells) Carcinoma (Epithelial tissue) Sarcoma (Connective tissue) Cardiomyopathy Intercalation Metastasis

Cellular Transformation Neoplastic (cancer) cells Normal cells 정상세포 Neoplastic (cancer) cells 암세포 Carcinogenesis Carcinogens: 발암인자 물리적: 방사선, 자외선 등 화학적: 발암화학물질 생물적: 발암 바이러스 인체는 발암인자에 항상 노출된 상태!!!

발암: Carcinogenesis Muti-cellular organisms 에 발생 (식물도 가능) Cellular Transformation 진행 발암인자 (Carcinogens) 에 의하여 Mutagenesis (변이원성: 돌연변이) 가 필수 DNA (유전자) 수준의 변화 세포의 DNA 손상복구 (Repair) 시스템의 결손 암세포로 전환

암세포 (Neoplastic Cells) 특징 1. 세포분열: 계속적 진행 - continuous replication (분열속도가 정상세포에 비하여 반드시 빠른 것은 아님) 2. Contact Inhibition 능력상실 3. 정상세포와 특이하게 다른 생화학적 대사 과정을 아직까지 발견 못함 4. 전이 (Metastasis) 가 발생 (암세포의 이동) 5. 정상조직에 기계적 손상 발생세포 Leukemia Carcinoma Sarcoma 발생부위/장기 Stomach Cancer Brain Cancer Hepatoma 발견자/명명 Wilm’s tumor Euwing’s tumor

Cancer Therapy: 암 치료요법 Surgery (외과적) Radiation (방사선 조사) 암조직의 물리적 제거 Radiation (방사선 조사) 암세포 사멸 Chemotherapy (항암약물요법) 암세포 분열을 억제 면역력 증강 위의 3 가지 치료법을 병행

Cancer Chemotherapy: 항암 약물 치료 암세포 분열 억제 약물 암세포가 정상세포의 생화학적 대사과정과 유사하여 차이점을 아직 발견 못함 : 면역방어 기능 작동이 안됨 정상세포에도 영향: 많은 부작용 발생 항암제 투여 시 암세포는 빠른 저항성 생성 재발 (Recurrence) 시 항암 치료의 제한 초래 단회 투여 시 최대의 효과 목표 (100% 암세포 사멸) 암 종류에 따라 최대의 효능을 발휘할 수 있는 항암치료법 발전 (Chemotherapy Regimens) 항암제 병용투여:Combination Therapy

문제 예시: 급성백혈병 환자에 항암요법을 실시 통상 1012 백혈병 암세포가 존재 시 증상이 발현된다. 이때 항암요법을 실시하여 99.9999999% 암세포를 박멸 하였다면? 아직도 남아있는 암세포 숫자는? 잔존하는 암세포가 Recur 가 될 확률이 높고 한편 이들은 위의 항암제에 저항을 갖을 확률도 높다 2 차 항암요법 시에는 타 항암제를 투여하여야 할 것임.

항암제의 기전 세포분열 과정의 필수인 DNA 합성을 억제 DNA 손상 복구 (Repair) 억제 작용으로 암세포 분열 억제  사멸(killing) 을 일으킴 DNA 손상 (Damage)를 일으키는 기전 항암제가 DNA에 Crosslinking: double helix strand 분리억제 DNA bases (purines & pyrimidines)에 alkylation: DNA repair 억제 DNA bases 와 유사한 화학구조의 항암제가 bases 처럼 작용 DNA 또는 RNA 에 도입되어 DNA, RNA 기능을 못하게 함 항대사제 (antimetabolites) 로 작용하여 DNA, RNA 합성경로 중의 중간체 합성 효소를 Inhibition 하여 생합성 억제: 생합성 과정 중에 rate-limiting step 중간체를 만드는 효소 (allosteric /feeback enzymes 를 억제하여야 효율적으로 DNA/RNA 생합성을 억제함. 항암제가 double helix strands 의 base 와 base 중간에 끼여 들어서(intercalating) DNA 고유 기능을 억제

Eukaryotic Cell

Cell Cycle

26S Proteasome

G1/S Transition

G2/M Transition

Control Mechanism of Cell Cycle

(ubiquitin)- 26S Proteasome Pathway

항암 작용 vs Time of Cell Division Cell cycle-specific anticancer agents Cell cycle-nonspecific agents M S G2 G1 G0 Cell cycle M: Mitosis 소요시간 S: DNA synthesis 소요시간 G: Gap 1 & 2 (S 와 M phase 사이 G0: 분열을 하지 않고 있는 상태 동종 세포 집단의 각각의 세포는 Cell cycle의 각각의 phase에 분포되어 Cycle을 돌아간다. 예를 들면, S-phase; 50%, M-phase; 10% G1; 20%, G2; 20% 등의 분포를 갖는다.

(대사길항제: 주로 핵산대사길항) 주로 pro-drug 형

항암제 중 Cell cycle-specific agents 는 각각의 Phase 에서 항암작용을 발현 예를 들면 S-phase specific agent인 cytrabin (arabinosyl cytosine) 은 DNA 합성효소 (DNA synthetase 또는 DNA dependant DNA polymerase)를 경쟁적으로 억제하는 바 DNA 합성 시기에서 효능을 발현함으로 투여 시 half-life time 농도에서 S-phase 에 있는 50% 암세포에 최대의 항암작용을 발현하게 된다. 즉 G~M phase 에 있는 암세포는 영향을 안받음. 이러한 Cell cycle 특성 때문에 Cytrabin + M phase 작용 항암제와 + cell cycle-nonspecific agents (alkylating agents; 예,cyclophosphamide 를 병용투여 (combination therapy) 하여 항암작용을 높인다. Combination therapy는 임상적으로 얻은 최적의 regimen 임. 일회 투여로 가능한한 모든 암세포를 killing 목적 또한 항암제의 부작용을 낮추기 위하여 각각의 항암제 복용량을 줄이면서도 최대의 효과를 발현할 목적이다.

암세포의 저항(resistance) 과 재발(recurrence) 항암제에 대한 암세포의 저항은 다양하다. 항암제 흡수를 저하 시키도록 변신(저항) DNA 손상복구 효소 생산 증강 target enzymes 인 feedback 효소의 입체구조를 변화시켜 생체 정상 대사물은 효소 작용을 받으나 암세포는 더 이상 binding 못하게 하여 항대사작용(길항작용) 저하 시킴(antimetabolite 형 항암제의 경우) 대부분 핵산합성 길항제(antimetabolites)는 암세포 에 들어온 후에 생체 내 효소에 의하여 항암작용을 발현하는 “활성화” 형태가 된다. (예, kinase 에 의해 인산이 한 개 붙어야 항암작용을 발현함. 저항에 의해 Kinase 생산을 줄여서 “활성화” 형을 적게 만듬. 길항제 (prodrug 형태; 비활성) kinase 활성화 형태 항암제를 불활성화 시키는 효소의 생산 증가 ***병용투여 시 어느 한 개의 항암제에 저항을 나타내면서 제 2의 항암제에도 동시에 저항(cross-resistance)를 나타내는 경우도 있다.

Non-specific Anticancer agents 항암제로 사용된느Alkylating agent는 자체가 발암작용 을 발현하는 경우도 있다.

S-phase/G1

Pro-drug 형 S-phase 항암제 항상제 Adriamycin

Vinca alkaloid

Side-effects of Anticancer agents 5-FU; (Fluorouracil): S-phase/G1, Bleomycin; G2/M phase; intercalation into DNA strand, free radical libration DNA damage Various hormones: estrogen (counter acts testosteron: prostate cancer), Tamoxifen (estrogen receptor antagoinst; prevents endogenous estrogen; breast cancer) Immune mediators; Interferon (enhance activity of cytotoxic T, natural killer cells, marcrophage) Immune stimulation; BCG (bladder cancer) Side-effects of Anticancer agents Bone marrow suppresion Nausea, Vomitting, Diarrhea Ulcer, Fever, Hair falling, etc Neoplastic cells Normal cells 1/10,000