골다공증 치료의 최신 이슈 - 고용량 비타민 D 주사치료 - 바뀐 2015 진료 지침 분당서울대학교병원 내분비내과 김 경 민

1. 고용량 비타민 D 주사 치료

metabolism Vitamin D metabolism UV spectrum ( nm)  The best indicator of overall vitamin D status

Calcium absorption Vitamin D & Calcium absorption

functions Vitamin D functions Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 571–594

deficiency Vitamin D deficiency  Diagnosis  Serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]

Vitamin D status in Korea Lips et al. J Intern Med 260: 245, ng/mL

Vitamin D dose  Daily doses of IU  Easy to reach the serum 25(OH)D ₃ target of 20 ng/ml, difficult to reach and maintain the target of 30 ng/ml, the threshold for musculoskeletal health and the prevention of falls and fractures [IOF, ESCEO, ES, recent meta-analyses] Ann. Intern. Med. 156, 425 (2012) J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 1153 (2012) N. Engl.J. Med. 367, 40 (2012)

High Dose Cholecalciferol  Cholecalciferol 100,000 IM  Cholecalciferol 200,000 IM  Cholecalciferol 300,000 IM

High dose vitamin D loading 50,000/day every 15 days 800/day Hansen KE et al., JAMA IM 2015

Fractures/Falls High dose vitamin D and Fractures/Falls  RCT of IU oral vitamin D3 supplementation or matching placebo eve ry four months over five years  2686 people aged 65­-85 years living in the general community bmj.com 2003;326:469

Fractures/Falls High dose vitamin D and Fractures/Falls

 A double-blind, placebo-controlled trial of 2256 community-dwelling women, aged 70 years or older, for 3 to 5 years  Annual IU (oral) of cholecalciferol or placebo JAMA. 2010;303(18):

Fractures/Falls High dose vitamin D and Fractures/Falls JAMA. 2010;303(18):

Fractures/Falls High dose vitamin D and Fractures/Falls  200 community-dwelling men and women 70 years and older with a prior fall.  Treatment arms: low-dose control group receiving 24000IU of vitamin D3(24000IUgroup) 60000IU of vitamin D3(60000IUgroup), 24000IU of vitaminD3 plus 300μg of calcifediol(24000IU plus calcifediol group) JAMA Intern Med (2016)

Fractures/Falls High dose vitamin D and Fractures/Falls JAMA Intern Med (2016)

Bone turnover High dose vitamin D and Bone turnover

Reverse J shape in vitamin D and CVD mortality

JCEM 2015

Ca/Vitamin D supplements

1. 고용량 비타민 D 주사 치료 심한 비타민 D 결핍이나 흡수장애가 동반된 경우 이 로울 수 있음. 경구약제에 반응이 없는 경우 사용해볼 수 있음. 경구약제에 Compliance 낮은 경우 사용해볼 수 있음. 무분별한 사용은 오히려 해로울 수 있음 ( 낙상, 골절, 사망률 ).

2. 바뀐 골다공증 진료 지침 KSBMR position paper 2015 KSBMR Position Paper -Calcium Vitamin D supplementation -Drug Holidays -Atypical femur fracture -MRONJ

High intake increased CVD in women Death from cardiovascular disease Death from ischemic heart disease death total calcium ≥ 1400 (mg/d) All causes 1.4 ( ) Cardiovascular disease 1.49 ( ) Ischemic heart disease 2.14 ( ) Stroke 0.73 ( ) death total calcium ≥ 1400, use of calcium tablet (>500 mg) All causes 2.57 ( ) Hazard ratio (vs mg/d) Death from all causes Cumulative dietary calcium intakeCumulative total calcium intake Michaelsson K, BMJ 346: f228, 2013 Prospective longitudinal Sweden cohort study 61,433 women followed-up for a median of 19 years (mean age 53.3~54.9)

RR (vs 800 mg) 500 mg 1.08 ( ) 1000 mg 1.01 ( ) 1200 mg 1.05 ( ) 1400 mg 1.1 ( ) Meta-analysis of calcium intake and CVD Wang Xia, BMC Medicine 12:158, 2014 Meta-analysis of prospective cohort observational studies 11 prospective studies with 12 independent cohorts, 757,304 participants

Dietary calcium intake in Korea 470 mg/d in those older than 50 years Kim KM, JCEM 99: , 2014 Cross-sectional study (KNHANES IV 2008–2010) 3,448 men, 3,812 women (> 50 years)

(mg/ day) Fracture Risk ↑ Lower BMD Positive associations with BMD Harm vs additional benefit ? Mean dietary calcium intake in Korea (Lack of data in Korea) ? Optimal intake of calcium Optimal range

Vitamin D dose, fracture and fall Vitamin D dose (IU/day) Optimal dose at the highest dose (700-1,000 IU/day) or mean 25OHD between ng/mL ( nmol/L) Serum 25(OH)D (nmol/L) Bischoff-Ferrari HA, Osteoporos Int 21: , 2010 Meta-analysis (8 RCTs for falls, 12 RCTs for non-vertebral fractures)

0 10 (25) 20 (50) 30 (75) 40 (100) Serum 25(OH)D ng/ml (nmol/l) 50 (125) Insufficient for skeletal health Generally appropriate and safe ? Potential benefit Further benefit in skeletal health Potential benefit in extra-skeletal health vs Potential risk Cardiovascular events, Cancer risk All-cause mortality 60 (150) Near optimal Optimal Optimal 25OHD concentration

1.50 세 이상의 남성과 폐경 여성에게 칼슘 및 비타민 D 의 적절한 공급은 골다공증 및 골절의 예방과 치료를 위해 필수적이다. 2. 칼슘은 일일 800~1,000 mg 섭취를 권장한다. 3. 한국인의 일일 칼슘 섭취량은 권장량에 비해 부족하기 때문에 음식으로 칼슘 섭취를 증가시키는 것이 일차적으로 필요하며, 음식을 통한 칼슘 섭취가 용 이 하지 않은 경우에는 보충제의 사용을 권장한다. 4. 비타민 D 는 일일 800 IU 섭취를 권장한다. 5. 비타민 D 결핍이 의심될 경우에는 혈액 25OHD 농도 측정이 필요하다. 6. 골다공증의 예방을 위하여 혈액의 25OHD 농도는 최소 20 ng/mL 이상을 유지하 도록 한다. 골다공증의 치료, 골절 및 낙상의 예방을 위해서는 30 ng/mL 이상이 필요할 수도 있다. Calcium and vitamin D supplementations

1. 약제투여기간과 임상적 위험요소에 따른 MRONJ 예방지침 투여 기간 4 년 이하, 임상적 위험요소 (-) 투여 기간 4 년 이하, 임상적 위험요소 (+) 투여 기간 4 년 이상 - 치과치료계획을 변경할 필요 없음 - 필요 시 약제 처방 의사와 연락하여 용량 조 절이나 휴약, 다른 골다공증 약제로의 변경 등을 타진 - 치과임플란트 식립이 예정된 경우 낮은 가 능성에도 불구하고 MRONJ 의 위험성이 포 함된 동의서가 권장 - 환자의 전신상태가 허락할 경우 가능한 2 개 월 이상의 휴약 기간 후 치과시술 - 약제의 재투여는 골치유가 완성된 후 Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ)

①골다공증의 치료를 위한 경구 비스포스포네이트와 관련된 턱뼈괴사는 증상도 다소 약하고 치료에 비교적 잘 반응한다 ②휴약기를 갖는 것이 도움이 되며 이는 골다공증의 합병증 발생가능성을 고려하여 결정되어야 한다 ③보존적 처치만을 지속하기 보다는 외과적 접근을 통해서도 성공적인 치료결과를 기대할 수 있다. ④골괴사 부위의 치아는 발치하는 것이 추천된다 ⑤ Stage3 에서 선택적으로 악골절제가 시행될 수 있으나 재건에 대해서는 양질의 임상연구가 아직 없다 BRONJ 의 치료목표 : 통증을 없애고 감염 조절 2. 치과적 치료

1.BP 의 장기간 투여와 비전형 대퇴골 골절의 발생과는 밀접한 연관성이 있는 것으로 분석되지만 BP 가 일반 골다공증성 골절의 예방에 크게 기여하고 있 기 때문에 BP 투약을 주저할 필요는 없다고 판단된다. 2. 비전형 골절이 의심되면 곧바로 단순 방사선 사진, 골주사 검사, MRI 등 검사 를 통하여 확진을 요한다. 경증일 때에는 BP 를 즉시 중단하고 목발 보행으로 체중 부하를 줄이고 칼슘과 비타민 D( iu) 를 충분히 복용시키며 경 제적으로 여유가 된다면 PTH 제제의 투약을 권장한다. 3. 다년간 BP 복용 경력이 있고 양쪽 대퇴골에 병변이 있으며 통증이 동반되는 경우에 는 예방적으로 금속정 삽입이 권장되며 특히 전자하부 외측 피질골에 수평 골절선 (dreadful black line) 이 뚜렷이 관찰되는 경우에는 대부분 완전 골절로 진행되므로 예방적 금속정 내고정술을 시행하는 것이 바람직하다. Atypical femur fractures

Drugs holidays Patients with oral bisphophonate for 5 years or with IV zoldedronic acid for 3 years Patients with high risk* Patients without high risk Continue therapy Annual BMD measurement Alternative therapy may be offered Consider drug holiday Annual BMD measurement If new fracture occurs BMD decrease, or T-score reaches ≤ -2.5 Restart therapy High risk 1.T-score still ≤ -2.5 after bisphosphonate therapy 2.Previous fracture of the hip or spine 3.2ndary osteoporosis from chronic diseases or medication