혈우병 및 기타 소아 혈액 응고장애

<학습목적> 정상 지혈기전을 이해하고 소아기에 흔한 출혈질환의 원인으로서 생기는 응고장애 질환의 진단과 치료에 필요한 지식을 습득한다.

<학습목표> 정상지혈기전을 설명한다. 소아기에 흔한 출혈성 질환을 분류한다. 소아기에 흔한 출혈성 질환을 분류한다.   혈소판(혹은 혈관) 장애가 혈액 응고 장애에 있어서 서로 다른 출혈 증상의 특징을 열거한다.   혈우병의 특징적인 출혈양상, 진단 및 치료원칙을 기술한다.

출혈성 질환의 분류 혈관장애 (선천성/후천성) 혈소판 장애 (혈소판 감소증/ 혈소판 기능 이상) 혈액 응고 장애 (Plasmatic disorder)

I. 선천성 혈액응고인자 결핍증 1. Hemophilia * Factor VIII def. ( Classic Hemophilia, Hemophilia A)    * Factor IX def. ( Hemophilia B, Christmas dis.)    * Factor XI def. (Hemophilia C) 2. 기타 선천성 결핍증      1) Afibrinogenemia,Dysfibrinogenemia      2) Hypoprothrombinemia      3) factor V def. (Parahemophilia)      4) factor VII def.      5) factor X def.      6) factor XII def.      7) factor XIII def.      8) PK. HMWK 결핍증. II. 후천적 혈액응고인자 결핍증

Hemophilia Cong. Coagulation disorder의 흔한 원인. Factor VIII, IX, XI의 결핍과 관련.

Hemophilia A (Factor VIII deficiency) defective gene on the X chromosome Pt with hemophilia and carrier women reduced factor VIII activity normal plasma level of von Willebrand  protein Cf.) von Willebrand dis.에선 둘다 감소. normal person plasma ratio of factor VIII activity to von Willebrand protein most female carrier<1 familial Hx: positive in 80%.

Clinical severity Severe <1% of normal activity Moderate 1-5% Hemophilia A Clinical severity Severe      <1% of normal activity Moderate   1-5% Mild           6-30% Normal       50-150%

Clinical manifestation Hemophilia A Clinical manifestation ambulation을 시작하는 시기  severe case의 90%에서 1세전까지 clinical bleeding hemarthrosis : hallmark of hemophilia factor VIII activity > 6% -> no spontaneous symptoms

Lab finding PTT ↑ PT, PLT count : normal Hemophilia A Lab finding PTT ↑ PT, PLT count : normal confirm : specific assay for factor VIII activity

Treatment prevention of trauma Hemophilia A Treatment prevention of trauma aspirin and other drug that affect PLT function->avoid! immunization against HBV Replacement therapy

Replacement therapy Half-life of factor VIII in plasma : 8-12hr Hemophilia A Replacement therapy Half-life of factor VIII in plasma : 8-12hr (1) FFP 사용 1ml of normal plasma contain I unit  factor VIII (2) 1 unit of factor VIII concentrate -> raise the plasma factor VIII by 2% ; 25-50U/kg-> 50-100%로 올림

(3) 1 bag of cryoprecipitate ; 75-125U of factor VIII Hemophilia A (3) 1 bag of cryoprecipitate ; 75-125U of factor VIII * New factor VIII concentrate prepared by monoclonal antibody technique and recombinant More expensive Safer with regard to transmission of infection

(4) Hemarthrosis Hemophilia A factor VIII 50%로 올리고 48-72hr 동안 최소 5% 이상으로 유지. Initial immobilization ->passive exercise within 48hr to prevent  joint stiffness and fibrosis hemorrhage in vital areas or prior to op. : 2주 동안 50% 이상 올려서 유지해야.  oral mucosa의 출혈. Or tooth extraction ;EACA( epsilon aminocaproic acid)를  50-100mg  q 6hr로  같이 투여하여 응고 인자 투여량을 감량.

Long term Cx. abnormal Hepatic enzyme activity CAH and cirrhosis Hemophilia A Long term Cx. abnormal Hepatic enzyme activity CAH and cirrhosis Hepatitis B & C AIDS HTN, renal dis.

Hemophilia A

Prenatal Dx. carrier mother -> male fetus ; 50% risk Hemophilia A Prenatal Dx. carrier mother -> male fetus ; 50% risk fetal plasma assay. Markedly higher von Willebrand protein level compared to the factor VIIIc level.

Hemophilia B factor IX def. liver에서 생산. Vit K dependent 12-15% of Hemophilia 임상적으로는 Hemophilia A 와 구분하기 어렵다.  Joint와 muscle hemorrhage가 특징적.  Tx : 1 unit/Kg-> 1.0-1.2%를 올림.       -> 100%올리기 위해 100unit/Kg

Hemophilia C 2-3% incomplete autosomal recessive Tx 반감기 40-80hr. FFP 10-15ml/Kg every 24hr.

von Willebrand disease (pseudohemophilia, vascular hemophilia) H.A> vWD> H.B Autosomal dominant caused by underproduction of von- Willebrand protein.

von Willebrand disease

Lab finding von Willebrand disease BT PTT Type I prolonged, PTT may be normal but usually mildly to moderately prolonged. Type I reduced plasma level of von-Willebrand protein, von-Willebrand's factor activity and factor VIII activity platelet in von-Willebrand dis. adhesiveness Do not aggregate  when the antibiotic ristocetin is added to platelet rich  plasma

Tx. FFP cryoprecipitate (2-4 bags/10Kg every 12-24hrs) von Willebrand disease Tx. FFP cryoprecipitate (2-4 bags/10Kg every 12-24hrs) DDAVP; in mild cases.

KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION 2005년도 혈우병 환자 현황 재단 등록 환자 현황 총 1,815명 등록 (2005년 12월 31일 현재) 혈우병 A : 1,376명 (75.8%) 혈우병 B : 287명 (15.8%) 기 타 : 152명 ( 8.4%) 2004년도 대비 76명 (4.37%) 증가 www.Kohem. org www.Kohem. org KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION

KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION 2005년도 혈우병 환자 현황 표1. 연도별 등록환자 현황 www.Kohem. org KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION

KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION 2005년도 혈우병 환자 현황 표2. 지역별 등록환자 현황 www.Kohem. org KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION

KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION 2005년도 혈우병 환자 현황 표3. 기타 응고인자결핍 환자 등록현황 www.Kohem. org www.Kohem. org KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION

KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION 2005년도 혈우병 환자 현황 표4. 연령별 등록환자 현황 www.Kohem. org KOREA HEMOPHILIA FOUNDATION

기타 선천성 결핍증

Congenital Afibrinogenemia AR no severe spontaneous hemorrhage or hemarthrosis but severe bleeding after trauma or surgery fibrinogen < 100mg/d 에서 출혈성 소인. 이 병의 경우 대개 15-20mg/100ml이하. Tx ; 100mg/Kg of fibrinogen half-life 3-5ds. Cryoprecipitate a bag ; contain 225-250mg  of fibrinogen

Factor V deficiency (parahemophilia) 주로 비 출혈, 잇몸 출혈 혹은 발치 후 출혈 등으로 시작. AR. Incomplete PT prolonged ; CT, PTT slightly prolonged Tx ; 신선 혈장 or 혈액을 수혈, 반감기 10-15hr

Factor VII deficiency 후천적으로 prothrombin deficiency 와 동시에 온다. 선천성-very rare , AR CT, PTT 비교적 정상 ; PT 현저한 연장 Tx ; 신선 혈액이나 보관된 혈액 or 혈장

Factor XII deficiency XII factor 임상적으로 거의 증상이 없다. AR 접촉인자로서 혈관이 손상 받았을 경우 제일 먼저 활성화. 임상적으로 거의 증상이 없다. AR

Factor XII deficiency  XIII인자 ; 가용성 fibrin-> 불용성 fibrin으로 변화시키는 fibrin stabilizing factor 결핍 ; fibrin의 안정성과 기계적   저항성 저하-> 출혈성 소인. AR 생후 1-2일 후에 제대 출혈. 상처가 잘 아물지 않음 외상 후 24-36시간 후에 출혈 경향이 더욱 현저해짐. DX. 1) 응혈검사 ; 정상 2) 혈액응고 후 1% monochloroacetic acid나 5M  urea로 fibrin clot 이 용해됨. Tx.  신선혈장 or 냉동 혈장.

Antithrombin III deficiency AT III-응고 기전의 primaryinhibitor. 주로 II 인자 및 X 인자 작용의 억제. Liver 에서 합성 AD Dx. AT III level Tx. 1) 응급 ; 신선 냉동혈장 + Heparin 2) 예방 ; 1 unit/ Kg-> 2-2.5%로 활성도 증가.

Protein C deficiency 혈장 억제 인자의 하나. 간에서 생성. Vit. K 필요. 혈장 억제 인자의 하나. 간에서 생성.   Vit. K 필요. 응고작용을 억제 시키는 동시에 섬유소 용해 작용을 촉진.  AD. 청소년기 이후에 임상 증상 발현. Dx. 혈장 Protein C 농도 Tx. 1) 혈전 ; heparinization 2) 예방 ; 장기간 경구용 Warfarin 요법