제 16 장 혈액응고

제 16 장 혈액응고 * 혈액응고란-- 혈장내의 응고인자(비활성형)가 효소적으로 활성화 되어 제 16 장 혈액응고 * 혈액응고란-- 혈장내의 응고인자(비활성형)가 효소적으로 활성화 되어 fibrinogen 을 fibrin으로 바꾸는 현상   * 응고인자의 분류 (참고)       ① contact proteins    ② prothrombin proteins    ③ fibrinogen(thrombin sensitive proteins)

* 응고인자의 종류: ① 12개( I- XIII, VI=V)-- 1954년 국제 혈액응고인자 명명 위원회     ② Prekallikrein           ③ 고분자 kininogen(HMWK)           ④ Phospholipids   * 단계별 응고과정:       * 1 단계 응고과정-- thromboplastin 형성           내인계-- plasma thromboplastin 형성-- 혈액 속의 응고인자 관여           외인계-- tissue thromboplastin 형성-- 조직인자 관여       * 2 단계 응고과정-- Prothrombin→ Thrombin       * 3 단계 응고과정: Fibrinogen→ Fibrin   

** 혈액 응고인자의 일반성상       * 전구효소(응고 전단계 효소, 불활성형): II, VII, IX, X, XI, XII, prekallikrein       * 보효소(활성화 반응 보조인자): 효소작용을 하지 않는 인자                        III, IV(Ca++), V, VIII, HMWK, PF-3(phospholipid)       * 활성형: 아래첨자 a를 붙힌다 Xa , kallikrein(← prekellikrein).  예외--XII 인자            기전-- 응고반응 중 전단계의 활성화 인자에 의해 peptide chain의 arginine  또는 lysine의 C 말단축이 절단되어 활성인자로 전환된다.      * transaminase(아미노기 전이효소)-- XIII

2) Vitamin K 의존성 단백질. 간에서 합성     * Prothrombin family:     1) 정의-- 구조가 prothrombin과 유사     2) Vitamin K 의존성 단백질. 간에서 합성     3) 종류-- II, VII, IX, X, Protein C (Protein S, Protein Z)     4) Gla domain(γ-carboxyglutamic acid) 형성     5) 기능-- serine protease, PL상에서 활성화 반응 또는 억제반응에 관여 IXa             ↓ VIIIa      X-→ Xa   * VIII인자-- vWF와 복합물형성.   결핍 시-- Hemophilia A (IX 결핍-- Hemophilia B)                  1% 이하 시 출혈

▶ Serine protease(Sp) 단백질 분해효소. 동물(50% 이상), 미생물, 식물에서 발견.   단백질 분해효소. 동물(50% 이상), 미생물, 식물에서 발견.   기능: 고등동물에서 음식물의 소화, 혈액응고, 섬유소 용해, 면역, 보체반응, 홀몬생성, 배란과 수정, 식작용, 세포증식, 발생, 분화, 노화, 암의 전이에 관여하는 물질   종류: 응고계-- XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa, thrombin, activated protein C, plasma kallikrin          섬유소 용해계-- plasmin, tissue -PA, urine-PA 분류-- a) 비한정분해효소-- 기질특이성이 낮아 주로 음식물의 소화, 노화단백질, 불필요한 단백질 분해에 관여                 예) Chymoprypsin, Trypsin, Elastase, Plasmin, Kinase, Tryptase, 악하샘의 protease         b) 한정분해효소-- 효소전구체를 불가역적으로 가수분해시켜 활성화 반응을 일으키는 것                  예) XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa, thrombin, activated protein C,

I. 응고과정 1. 외인계 응고과정      tissue factor(tissue  thromboplastin, TF) + 제 VII인자 + Ca++ → TF(III)-VII-Ca(Complex)                                                 ↓Ca++                                         IX인자→ IXa                                                                                                X인자→ Xa                                                                                            VII인자→ VIIa(serine protease)   * Tissue factor-- endotoxin, IL-1, TNF에 의해 합성

<참고> 외인계(Extrinsic) coagulation initiated thromboplastin ↓ Factor VII-→ Factor VIIa ↓ Factor X-→ Factor Xa (Tissue thromboplastin) ↓ Va, PL Ca++ Prothrombin(II)-→ Thrombin ↓ Fibrinogen-→ Fibrin(soluble, monomer) ↓ XIIIa Fibrin(insoluble, clot, stable) ** Prothrombin(II)-→ Thrombin ↓ FactorXIII-→ Factor XIIIa ↓ Fibrin(soluble, monomer)-→ Fibrin(insoluble, clot, stable)

2. 내인계 응고과정 HMWK, prekallikrein ↓ Factor XII + 이물면(-)-→ XIIa ↓ XI-→ XIa (serine protease) ↓ Ca++ IX-→ IXa ↓ PL, Ca++, VIIIa X-→ Xa (plasma thromboplastin) * 이물면-- kaolin, dextran, glass, celite, ellagic acid, sulfatides

<참고> 내인계(Intrinsic) coagulation initiated Factor XII-→ Factor XIIa ↓ Factor XI-→ Factor XIa Ca++ ↓ Factor IX-→ Factor IXa VIIIa, PL ↓ Factor X-→ Factor Xa ↓ Va, PL Ca++ Prothrombin(II)-→ Thrombin ↓ Fibrinogen-→ Fibrin(soluble, monomer) ↓ Fibrin(insoluble, clot, stable)

3. 공통경로 1) 외인계에 의한 제 X인자의 활성화: VIIa, tissue factor, Ca++ Xa, IXa Ca++ ↓ ↓ VII + tissue factor-→ VIIa + TF(complex) ↓ X인자-→Xa 2) 내인계에 의한 제 X인자의 활성화: IXa, VIII, PL, Ca++ IX VIII ↓ ↓ IXa- VIIIa(complex) ↓ Ca++, PL X-→ Xa

3) 활성화된 X 인자에 의한 Prothrombin의 활성화               Xa                      ↓ V, PF-3, Ca++          prothrombin-→ thrombin                            ↓                 fibrinogen-→ fibrin monomer + fibrinopeptide A, B                                  ↓                           fibrin dimer ↓ fibrin trimer fibrin polymer(insoluble)

4. 응고억제 응고 억제물질의 이상→ 반복성 혈전증, 색전증 1) 응고억제 인자 및 물질  응고 억제물질의 이상→ 반복성 혈전증, 색전증  1) 응고억제 인자 및 물질       (1) 생리적 순환성 저지물질-- 단백분해효소의 불활성화          ① C1-inhibitor(C1-INH)-- XIIa, kallikrein의 활성을 억제         ② α1--antitrypsin(α1-AT)-- XIa의 불활성화          ③ Antithrombin III(AT-III)-- IXa, Xa, thrombin의 활성을 억제         ④ α2-macroglobulin(α2-M)-- kallikrein, thrombin, plasmin의 활성 억제.                                 2차 기능성 억제제(섬유소용해계 효소 억제) (2) 외인성 저지물질 ① Heparin-- antithrombin에 관여            ② Hirudin-- 거머리의 협선에서 분리된 항응고물질. Antithrombin    

(3) 기타 ① Oxalate와 citrate 첨가-- 혈액으로 부터 calcium을 제거      (3) 기타 ① Oxalate와 citrate 첨가-- 혈액으로 부터 calcium을 제거      ② 섬유소 제거--  유리봉으로 젓거나 혈액에 유리구슬을  넣고 흔들어  fibrin을 제거

5. 섬유소 형성과 용해   * Thrombin-- fibrinogen, XIII, V, VIII(응고인자)과 혈소판 막 당단백, Protein C, Protein S에 효소로 작용 thrombin                      ↓         fibrinogen-→ fibrin monomer + fibrinopeptide A, B                    ↓                           fibrin dimer           ↓                           fibrin polymer(insoluble)    * 형성된 fibrin은 당단백(혈소판 수용체), 점착단백질(thrombospondin, fibronectin, platelet fibrinogen)과 결합     ex) XIIIa← fibronectin → fibrin.      GPIb(GPIIb/IIIa) ← vWF → 기질   

섬유소 형성 (혈액응고) ↔ 섬유소 용해(선용) (혈전성 질환) (출혈성 질환) proteolytic feedback Protein C, 섬유소 용해 ** 응고억제(응괴제거) 과정 = 섬유소 용해반응 1) 순환혈액 자체가 응괴(plug)나 응집된 혈소판을 제거 2) Protein C의 활성화(by thrombin + thrombomodulin) * protein C-- protein S와 1:1 결합→ 복합물 ↓ Ca++, PL Va, VIIIa 분해 3) 응괴와 결합도: (Protein C, Protein S, AT-III) > (Xa, thrombin) * Thromboembolic disease-- 응고억제인자가 결핍된 질환 4) t-PA의 방출 (섬유소 용해 활성화)– by) 내피세포 plasminogen activator 방출 ↓ plasminogen -→ plasmin (섬유소원 분해)

** 섬유소원의 분해 기전: fibrinogen--→  fragment X-→ fragment D                   ↑   fragment Y-→ fragment D (MW 85,000)                plasmin               fragment E (MW 55,000)                      X, Y fragment-- 초기(early) FDP                      D, E fragment-- 후기(late) FDP ** Plasminogen activator의 종류       ① fibrinolysokinase(fibrinokinase)-- 조직과 혈장 (direct)       ② urokinase-- urine (direct)       ③ staphylokinase, streptokinase(indirect) -- bacteria(섬유소 용해) (indirect)        * Streptokinase의 기전:  proactivator I-→ activator I                                             ↑       │                                            streptokinase  ↓ Plasminogen-→ plasmin

II. 응고, 섬유소 용해 및 조절 * 혈액의 응고-- 응고계 serine protease가 활성형으로 전환되어 형성 용해 ↓                                                             plasminogen-→ plasmin * 혈관 내피세포의 기능-- ① 응고억제-- thrombomodulin, heparan 분비                      ② 전구효소의 불활성화 VII (VIIa) + TF(tissue factor)--→ F/VII complex(F/VIIa complex)       XIIa, Xa        ↓ F/VII--→ (F/VIIa)               ↓         IX, X--→ IXa, Xa                       ↓Va            prothrombin--→ thrombin

* 혈액응고조절 인자-- TFPI, antithrombin Serine protease inhibitor-- Antithrombin, kallikrein, XIIa, IXa * 섬유소 용해기전 ① thrombin 자극→ 내피세포-- t-plasminogen activator 유리 (t-PA) ↓ plasminogen-→ plasmin ↓ fibrinogen, fibrin 분해-→ FgDP, FDP 생성 thrombin 활성억제, 섬유소중합억제 ② prourokinase 합성(내피세포)--→ urokinase (u-PA) ↓ plasminogen--→ plasmin

섬유소 용해. 정의-- plasmin에 의해 섬유소가 분해(fibrinolysis) 되는 것 ** 섬유소 용해 * 정의-- plasmin에 의해 섬유소가 분해(fibrinolysis) 되는 것 * 과다한 섬유소 침착→ 혈전 형성→ 생명 위험. (AT-III-- 과다한 섬유소 침착방지) * Plasmin의 이상항진→ 섬유소 용해→ 출혈 (α2-plasmin inhibitor-- plasmin의 활성억제) * 섬유소 용해의 분류 (1) 내인성 선용-- 혈액인자에 의한 선용 collagen + XII-활성화→ XIIa ↓ proactivator-→ activator (indirect) ↓ plasminogen(profibrinolysin)-→ plasmin(fibrinolysin) (2) 외인성 선용-- 혈관외(상처) 조직 activator에 의한 선용(direct) ↓ Plasminogen-→ plasmin

1. Fibrinogen(Factor I). 특성-- 간에서 생성(1. 7-5 1. Fibrinogen(Factor I) * 특성-- 간에서 생성(1.7-5.0g/day) 증가-- 조직의 상해, 염증, 스트레스 선천성 fibrinogen 이상증(무섬유소원혈증환자)-- 출혈성 경향 * 분포-- 혈장단백질, α-granule * 기전(3단계)-- fibrinogen--→ fibrin 1단계 2단계 3단계 α-thrombin α-thrombin α-thrombin ↓ ↓ ↓ Fibrinogen → fibrin monomer→ fibrin polymer→ fibrin(gel)→ fibrin(stable) ↘ ↘ ↘ ↑ FpA(fibrinopeptide) FpB FpC XIIIa

* Fibrin monomer 형성단계 ① α-thrombin ↓ fibrinogen→ fibrin monomer ↘ FpA(fibrinopeptide) ② Thick fibrin fiber 내로 긴 protofibril이 결합-→ 응괴(polymer, fibrin network)형성 ③ lysine side chain + glutamic side chain-- stable ↑(촉매) XIII → XIIIa ↑ thrombin, Ca++

** 섬유소원의 분해 기전: fibrinogen--→  fragment X-→ fragment D                   ↑   fragment Y-→ fragment D (MW 85,000)                plasmin               fragment E (MW 55,000)                      X, Y fragment-- 초기(early) FDP                      D, E fragment-- 후기(late) FDP

* 구조-- Aα, Bβ, γ2 (한상씩 3개의 polypeptide로 구성) * 기능-- (1) 섬유소 및 섬유소원의 분해 - 섬유소원의 분해-- plasmin에 의해→ FDP - 섬유소의 분해-- (1) 섬유소원의 분해보다 느리다 (2) 분해산물과 fibrin monomer가 단일구조 (공유, 비공유결합) 완전분해되면 dimer form(fragment D, D-dimer) (2) 생체내에서 섬유소 용해계의 활성화 조절 - 기전: t-PA, u-PA ↓ plasminogen--→ plasmin - plasmin 불활성화-- PAI-1, α2-antiplasmin

2. Prothrombin(Factor II) * 특성-- 간에서 합성, vit. K 의존성. serine protease의 전구체형 r-carboxyglutamic acid(Gla domain, 10군데) 함유, sulfide bond(3군데) vit-K 의존성인자-- methionine이 시작 아미노산 * 활성화 기전: prothrombin―→ thrombin ↑ Ca++, PL, Xa/Va(prothromninase) -- Xa인자 단독보다 약 1000배 정도 더 활성화 - 활성화 촉진 기전: r-carboxyglutamic acid(X 인자내) + Ca++ + PL→ X complex + V→ complex 형성-- 인지질 교질입자(PLs micelle) 상에서의 촉진

* Xa에 의한 활성화 prothrombin―→ thrombin (293 cystein과 438 cystein이 sulfide 결합) ↑ Xa Ca++, PL, Xa/Va(prothromninase)에 의해 분해로 thrombin 생성 * Thrombin의 기능 ① 혈액응고(fibrinogen을 fibrin화) ② 섬유소 용해계(Protein C 활성화→ Va, VIIIa를 불활성화) ③ platelet도 활성화 ④ 보조인자(V, VIII. XIII) 활성화 ⑤ 항응고 ⑥ 조직의 수복 ⑦ 세포(평활근세포, 대식세포, 내피세포)분화 촉진

3. Tissue thromboplastin(Factor III) 3. Tissue thromboplastin(Factor III) * 분포-- 조직(뇌, 폐) 외막-- 정상적인 혈액 내에서는 형성되지 않는다 VII (VIIa) + TF(tissue factor)--→ TF/VII (TF/VIIa) XIIa, Xa ↓ TF/VII--→ (TF/VIIa) IX, X--→ IXa, Xa * 활성화 기전-- PHA, endotoxin, IL-1, TNF, phorbol esters, thrombin에 의해 혈관내피세포가 조직인자로 활성화 * 기능-- IX, X ―→ IXa, Xa ↑ Ca++, PL, VIIa * 특성-- 열에 안정, lipoprotein, thromboplastin 형성-- Xa가 필요. PL과 단단히 결합

* plasma thromboplastin-- 수분 후에 형성 (V, VIII, IX, X, XI, XII, platelet, Ca++이 필요) * tissue thromboplastin-- 수초 내에 형성 (조직 추출물과 factor V, VII, X, platelet가 필요) 4. Calcium(Factor IV) * 특성-- 모든 항응고제는 Ca++을 제거하여 응고를 방지 thromboplastin 형성, fibrin 생성에 필요 혈장의 calcium의 저하-- 지혈과는 무관 (단, citrate는 대량 수혈, 교환수혈시 지혈과 유관) * 분포-- 혈중(10mg/㎗)-- 50% ion화 * 기능-- ① II, VII, IX, X의 활성화(I, XII, XI, V외 거의 모든 인자를 활성화) ② fibrin polymer의 안정화 * 기전-- Gla domain에 결합하여 활성화

5. Factor Ⅴ. 특성-- 간과 거대핵세포에서 합성. 혈액중엔 불활성형 혈소판에 저장-- 일차지혈 시 혈소판 응집에 관여 5. Factor Ⅴ * 특성-- 간과 거대핵세포에서 합성. 혈액중엔 불활성형 혈소판에 저장-- 일차지혈 시 혈소판 응집에 관여 * 기능-- ① thrombin에 의해 활성화. 보조인자로 작용 prothrombin―→ thrombin ↑ PL, Va, Xa, Ca++ ② Va의 불활성화-- Protein C에 의해 ③ X ―→ Xa Ca++, PL (α-thrombin(IIa)에 의해 분해된 4개의 peptide N-terminal과 C- terminal 중간에 Ca++을 비공유결합하여 X 인자 활성화) * 임상증상-- 선천적 결핍증(parahemophilia)-- V활성이 낮고, 상염색체열성유전

6. 응고인자 Factor VII * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein. γ-carboxyglutamic acid 가짐(Gla domain), EGF domain을 갖는다 serine protease, * 기능-- ① X―→ Xa ↑ VIIa, Ca++, tissue thromboplastin 기전-- Gla domain ② IX―→ IXa * 활성화 기전-- ① 조직 인자와 결합(VIIa-TF복합물)하여 활성화 ② 자기촉매기전에 의해(외인계) VII―→ VIIa II, IXa, Xa, XIIa, Ca++, PL

7. 응고인자 Factor VIII * 특성-- 간과 내피세포에서 합성 (분포-- 간, 폐, 심장) von Willebrand factor와 복합물 형성하여 혈중 순환 - von Willebrand factor-- 노출한 내피하 혈관 구조물이나 그 밖의 다른 물질 표면에 혈소판이 정상적으로 부착할 때 필요한 인자 * 기능-- X―→ Xa ↑ IXa, VIII, Ca++, PL * 활성화 기전-- Xa, thrombin에 의한 보조인자 * 유전양식-- 성염색체 열성. hemophilia gene에 의해 조절, plasma globulin(β2-globulin). * 결핍시 A형 혈우병(hemophilia A)이 발병-- 남자에게 치사인자 고도-- 응고인자의 양이 2% 이하-- 관절내, 근육, 장기내 자연출혈 중등도-- 2-10%-- 조직상해 후의 출혈 경증-- 응고인자가 20-30% 함유-- 심한외상이나 수술시 출혈– 일상에선 무증상 - 임상소견-- BT(정상). CT와 thromboplastin 형성시간(연장)

8. 응고인자 Factor IX * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin). Gla domain, EGF domain을 갖는다, serine protease * 활성화 과정-- ① Ca++, PL 존재하에 XIa에 의해 활성화-- activation peptide 분리(145-146 사이, 180-181 사이) ② VIIa/ TF complex에 의해 활성화 ③ Russell`s viper venom에 의해 활성화(145-146 사이 절단) - 활성화 촉진 기전: γ-carboxyglutamic acid(IX 인자내) + Ca++ + PL→ IX complex + III→ complex 형성-- 인지질 교질입자(PLs micelle) 상에서의 촉진 * 기능-- X―→ Xa * 임상증상-- 혈우병 A와 유사 결핍시 B형 혈우병(hemophilia B)--남자

9. 응고인자 Factor X. 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin) 9. 응고인자 Factor X * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin). serine protease, Gla domain * 활성화 과정-- ① Ca++, PL의 존재하에 IXa/VIIIa 에 의해 활성화– activation peptide 분리(52-53 사이) ② VIIa/TF(III)에 의해서도 활성화 ③ Russell 살무사 독약(Russell viper venom)에 의해 활성화 * 유전양식-- 상염색체 열성유전-- 이형접합-- 무증상, 비정상출혈 동형접합-- 출혈성 경향 * 응고능 검사: PT, aPTT, RVV assay-- X Ketchikan(PT, aPTT, RVV-- 연장) X Marseille(PT, aPTT--연장, RVV-- 정상) X San antonio(PT--정상, aPTT-- 연장) Stuart-Power factor(BT, TT--정상) * 기능-- prothrombin―→ thrombin. VII―→ VIIa ↑ ↑ Xa Xa

10. 응고인자 Factor XI * 특성-- 간에서 합성, 혈중에선 HMWK와 복합물 형태로 순환, Plasma globulin(β2-globulin). * 결핍시 C형 혈우병(hemophilia C)-- 출혈성 경향 * 활성화 과정-- ① 자가활성화(음전하 물질하에 ) ② thrombin에 의해 ③ 음전하 물질하에 XIIa, XIa, thrombin에 의해-- in vitro * 활성조절인자-- AT-III, α1-protease inhibitor, C1-inhibitor, α2-antiplasmin * 활성억제인자-- plasminogen activator inhibitor 1, Proetin C inhibitor * 유전양식-- 상염색체 열성 * 기능-- IX―→ IXa

11. 응고인자 Factor XII * 특성-- 간에서 합성. β-globulin. 혈장과 혈청에 존재(3～4mg/㎗). 내인계 응고기전에 중요한 인자 * 활성화 과정-- ① plasma kallikrein에 의해 ② glass(초자유리), celite, kaolin, ellagic acid, skin, collagen에 의해-- in vitro * 기능-- ① XI ―→ XIa ② PK ―→ K * 결핍시-- 심근경색, 폐색전증 유발 * 검사소견-- PT(정상), aPTT(연장--fibrinolysis에 작용)

12. 응고인자 Factor XIII 섬유소안정화 인자 * 활성화 과정-- thrombin에 의해( Ca++ 필요) * 기능-- ① fibrin monomer와 polymer 사이를 효소학적으로 안정화--> fibrin gel을 안정화 ② 섬유소 용해억제(α2-antiplasmin과 함께) * 결핍 시-- 상염색체 열성(출혈성 질환, 유산) * 특성-- 간, 골수에서 합성. glycoprotein(α2-globulin). 혈청엔 없다(응고과정 중 소모) 실온에서 안정 결핍시 형성된 clot은 5M의 urea solution에 용해된다(결핍검사). 결핍시 혈액응고(blood clot)는 약하게 된다.

13. Thrombomodulin. 혈액항응고성 단백질 13. Thrombomodulin * 혈액항응고성 단백질 * 기능-- ① thrombin과 결합하여 V, VIII, XIII 활성화-- 응고항진 ② 혈소판 활성화-- 응고항진 ③ Protein C 활성화-- 응고억제 * 분포-- lung, placenta, spleen, liver 순 14. Prekallikrein * 특성-- 간에서 합성. glycoprotein(γ-globulin). HMWK와 복합체 형성 순환 * 활성화 과정-- prekallikrein-→ kallikrein ↑ HMWK, Ca++, XIIa * 불활성화-- α2-macroglobulin과 C1-inhibitor에 의해 * 기능-- XII, HMWK, urokinase 활성화 * 결핍 시 -- aPTT(연장)

15. HMWK(High molecular weight kininogen). 접촉활성화 보조인자 15. HMWK(High molecular weight kininogen) * 접촉활성화 보조인자 * 특성-- prekallikrein과 XI와 결합된 형태로 순환 kaolin과 함께 복합물 형성 * 기능-- ① XII ―→ XIIa ② Prekallikrein―→ kallikrein * 생리적 기능-- ① 항혈전(antithrombotic), 혈소판점착 억제, 전섬유소용해(profibrinolytic), 혈류량 증가 * Bradykinin-- HMWK 활성화로 생긴 물질 ① prostacyclin 함성 촉진, NO 합성촉진, 혈소판 기능억제 ② 혈관평활근육 성장촉진 * Kinin-- ① 혈관평활근육 성장억제 ② 혈관내피세포 증식억제 * 상염색체 열성유전 * 결핍 시 aPPP(연장)

* 응고인자 흡착제의 종류-- BaSO4, Al(OH)3 * 혈장에서 흡착제에 흡착되지 않는 응고인자-- Fibrinogen(I), V, VIII, XIII * 혈청에 존재하지 않는 응고인자-- Fibrinogen(I), V, VIII, XIII * 보존혈장에 존재하지 않는 응고인자-- III (조직에 존재) * 치료용 항응고제들의 작용기전 모든 항응고제는 Ca++을 제거하여 응고를 방지 * 비타민 K 의존응고인자 종류-- Factor II(prothrombin), VII, IX, X 특징-- 간(liver)에서 합성. 혈장, 혈청(II는 소량)에 존재 혈장에서는 BaSO4, Al(OH)3등으로 흡수 제거 응고작용 기전-- glutamic acid-→ r-carboxyglutamic acid(precoagulant) ↑ Vit K

▶ Serine protease(Sp) 단백질 분해효소. 동물(50% 이상), 미생물, 식물에서 발견.   단백질 분해효소. 동물(50% 이상), 미생물, 식물에서 발견.   기능: 고등동물에서 음식물의 소화, 혈액응고, 섬유소 용해, 면역, 보체반응, 홀몬생성, 배란과 수정, 식작용, 세포증식, 발생, 분화, 노화, 암의 전이에 관여하는 물질   종류: 응고계-- XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa, thrombin, activated protein C, plasma kallikrin          섬유소 용해계-- plasmin, tissue -PA, urine-PA 분류-- a) 비한정분해효소-- 기질특이성이 낮아 주로 음식물의 소화, 노화단백질, 불필요한 단백질 분해에 관여                 예) Chymoprypsin, Trypsin, Elastase, Plasmin, Kinase, Tryptase, 악하샘의 protease         b) 한정분해효소-- 효소전구체를 불가역적으로 가수분해시켜 활성화 반응을 일으키는 것                  예) XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa, thrombin, activated protein C,

* Sp inhibitor-- Sp의 활성을 제어 조절하며 이상 시 병태-- 조직의 염증, 혈전증, 출혈증, 불임증 유발 병태-- 조직의 염증, 혈전증, 출혈증, 불임증 유발  * 대표적인 Sp와 생리작용 및 이상에 의한 병태       혈액응고-- XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa, IIa, activated protein C, plasma kallikrin                병태-- 출혈증, 혈전증, 뇌색전, DIC, 심근경색  용해: plasmin, tissue plasminogen activator, urokinase 병태-- 출혈증     식작용: elastase, tryptase 병태-- 염증, 폐기종, 류마티즘  반응기구: 단백질 분자구조내의 특정 serine 잔기와 histidine 잔기에 의해 발생           ① peptide 소화           ② peptide chain의 절단으로 단백질의 성숙, 생리활성 발현, 대사의 조절       

기전: 효소분자내의 serine 잔기에 기질이 고정→ acylation, deacylation 반응 기전: 효소분자내의 serine 잔기에 기질이 고정→ acylation, deacylation 반응 * acylation: ① 활성화 Ser-OH의 H(proton)가 His의 N으로 이동 ② Ser-O의 O가 기질의 carboxy 탄소를 공격→ 기질의 carboxy 탄소는 중간체의 천이상태 ③ proton이 기질의 N으로 이동→ 기질의 peptide 결합 절단 → NH2-R2 (carboxy 말단)는 효소로부터 분리→ R2-C=O(기 질의 아미노 말단)과 효소가 결합-- acyl 중간체 형성 * deacylation: ① NH2-R2 대신에 들어간 H2O의 산소가 acyl 복합체의 carboxy radical을 공격→ 다시 중간체 천이상태 ② 효소는 본래되로 돌아가고 기질의 가수분해산물(R1-C-OH) 생성