Ⅳ. CMC Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.1 개략적인 의약품 개발 과정과 필요한 원료의약품의 양

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.2 두 합성 공정의 비교

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 Thin film evaporator Short path distillation 장치 그림 15.3 박막 증류 장치(Thin film evaporator)와 Short path distillation 장치 의한 개량신약의 예

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.5 반응 중 발열 및 승온 시 화합물의 발열을 측정하는 열량계

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.4 산화반응들의 비교와 안전

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 표 15.1 ICH Q3C에 따른 잔류용매의 허용기준 용매 허용기준 (ppm) CH2CL2 600 DMF 880 CH3CN 410 Hexane 290 Chloroform 60 MeOH 3000 1,4-Dioxane 380 Toluene 890 DMAc 1090 .......

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.6 일반적인 반응기 구조의 예

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.7 대표적인 교반기의 종류

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.8 스케일에 따른 반응 용기의 비교

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.9 Mass transfer 및 Heat transfer를 고려한 예

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.10 신약개발 단계에 따른 원료의약품의 필요량과 비용의 예

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 표 15.2 ICH Q3A에 따른 불순물의 기준 Maximum Daily Dose (최대 일용량) Reporting Threshold (보고 기준) Identification Threshold (구조 확인 기준) Qualification Threshold (독성 확인 기준) 2 g/d 이하 0.05% 0.10% 또는 1.0 mg/d 이상 (더 낮은 값 적용) 0.15% 또는 1.0 mg/d 이상 (더 낮은 값 적용) 2 g/d 이상 0.03%

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.11 OJ-H column을 이용한 Ketoprofen 두 입체 이성질체의 분리

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.12 원료의약품 품질 규격의 일반적인 예

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.13 임상 3상 원료의약품 생산 전 업무 흐름도

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.14 단결정을 통한 절대 구조의 확인과 생산 후 결정형 확인 사례

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 그림 15.15 입자크기와 여과성

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 표 15.3 Commonly used pre‐clinical excipients for oral and i.v. use along with their values Excipient Route of administration Functional category LD50 Gelucire 44/14 Oral Solubilizer, coemulsifier, Bioavailability enhancer Rat oral:20g/kg PEG 400 Oral/i.v. Solubilizer Rat i.v. :7.3g/kg Mouse i.v. :8.6g/kg Mouse oral:28.9/kg 0.9% NaCl i.v. Solubilizer, tonicity adjustor Labrasol Oral, i.v. Solubilizer, bioavailability enhancer Rat oral: 22g/kg H y d r o x y P r o p y l β -Cyclodextrin Solubilizer, stabilizer Rat i.v. 1g/kg Mouse i.p.:0.33g/kg Rat oral: 18.8g/kg Labrafil 1944CS Solubilizer, coemulsifier, Bioavailability enhancer Rat oral:>20mL/kg Polysorbate 80 Surfactant Rat oral: 34.5mL/kg Mouse oral: 25g/kg Cremophor RH 40 Solubilizer, emulsifying agent Rat oral: >16g/kg Mouse i.v.: >12g/kg Mouse i.p.: >6.4g/kg Cremophor EL Rat oral: 6.4mL/kg Mouse i.v.: 2.54mL/kg Rabbit oral: >10mL/kg Soluphor P Solubilizer, Permeation enhancer Rat oral: 5mg/kg Solutol HS15 Solubilizer, Surfactant Rat oral: >20mg/kg Vitamin E TPGS Solubilizer, emulsifier, bioavailability enhancer Rat oral: >7g/kg Transcutol HP Rat oral: 7.5mg/kg Ethanol Co-solvent Rat oral: 3.6g/kg Propylene glycol Rat oral: 20g/kg Labrafac Only co-solvent Rat oral: >10mL/kg

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 표 15.4 임상시험용 의약품 주요 용어 정리 용어 해설 “눈가림(Blinding/Masking)” 임상시험에 관여하는 사람 또는 부서 등이 배정된 치료법에 대해 알지 못하도록 하는 절차 단일 눈가림(single blinding)은 일반적으로 대상자가 알지 못하도록 하는 것이며, 이중 눈가림(double blinding)은 보통 대상자, 시험자, 모니터요원 및 때로는 자료 분석자가 배정된 치료법에 대해 알지 못하도록 하는 것을 말한다. 임상시험용의약품과 관련하여 눈가림이란 의뢰자의 지시(instructions)에 따라 어떤 제품을 사용하는지를 의도적으로 숨기는 것을 의미한다. “눈가림 해제(Unblining)”란 눈가림된 임상시험용의약품의 종류를 드러나게 하는 것을 의미한다. “대조약(Comparator product)” 시험약과 비교할 목적으로 사용하는 위약(僞藥) 또는 개발 중이거나 시판 중인 의약품 “무작위배정(Randomization)” 임상시험 과정에서 발생할 수 있는 선입견(bias)을 줄이기 위해 확률의 원리에 따라 대상자를 각 치료군에 배정하는 것 “무작위배정 코드(Randomization Code)” 무작위배정 과정에서 대상자를 각 치료군에 배정하기 위하여 통계학적으로 적절하게 생성된 식별기호 목록 “시험자(Investigator)” 시험책임자(Principal Investigator), 시험담당자(Subinvestigator) “시험책임자”(Principal Investigator)란 시험기관에서 임상시험의 수행에 대한 책임을 갖고 있는 사람이며, "시험담당자"(Subinvestigator)란 시험책임자의 위임 및 감독 하에 임상시험과 관련된 업무를 담당하거나 필요한 사항을 결정하는 의사․치과의사․한의사 및 그 밖의 임상시험에 관여하는 사람을 말한다. “의뢰서(Order)” 의뢰자가 임상시험 준비 또는 진행을 위하여 임상시험용의약품의 일정단위를 제조(Process), 포장(Package), 운송(Ship)토록 임상시험용의약품 제조업자 등에게 의뢰하는 문서

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 표 15.4 임상시험용 의약품 주요 용어 정리 용어 해설 “운송(Shipping)” 의뢰받은 임상시험용의약품의 운송을 위하여 포장하고 발송하는 작업 “임상시험(Clinical Trial/Study)” 임상시험용의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동(藥動)·약력(藥力)·약리(藥理)·임상(臨床) 효과를 확인하고 이상반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구 이 경우 임상시험의 단계는 임상시험용의약품을 최초로 사람에게 투여하는 제1상(임상약리시험 등), 환자군에서 치료적 유효성을 탐색하여 가능한 용량과 투여기간 설정을 위한 다양한 정보수집을 목적으로 하는 제2상(치료적 탐색 임상시험 등), 의약품의 안전성과 유효성을 확증하기 위한 제3상(치료적 확증 임상시험 등), 품목허가 후 허가사항의 범위에서 수행하는 제4상(치료적 사용 임상시험 등)으로 구분한다. “임상시험용 의약품(Investigational Product)” 시험약 및 대조약을 말한다. 참고로 “시험약”이란 임상시험용의약품 중 대조약을 제외한 의약품을 말한다. “임상시험용의약품의 제조업자 또는 수입자(Manufacturer/importer of Investigational Medicinal Products)” 식품의약품안전처장으로부터 승인받은 임상시험계획 또는 임상시험계획서에 따라 임상시험용의약품을 제조 또는 수입하는 자 “임상시험용의약품 기준자료집(Product Specification File)” 임상시험용의약품의 제조, 포장, 품질관리 시험, 출하승인 및 운송에 대하여 구체적인 서면 지시서를 작성하는데 필요한 정보를 포함한 자료집 또는 해당 정보를 포함하는 문서들에 대한 목록 “임상시험의뢰자(Sponsor)” 임상시험의 계획․관리․재정 등에 관련된 책임을 갖고 있는 개인, 회사, 실시기관 및 단체

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 표 15.5 임상시험용의약품 표시기재 항목 구분 내용 표시기재 항목 가. 임상시험용 의약품 표시기재 항목 일반적으로 임상시험용 의약품에 표시기재해야 하는 항목 (1) 임상시험 목적으로만 사용가능하다는 문구(예:“임상시험용”) (2) 임상시험용의약품 명칭 또는 식별표시(눈가림시험의 경우 시험약과 대조약 병기, 공개시험은 해당 군만 기재). 필요한 경우 제형, 투여경로, 수량, 주성분의 함량 또는 역가 등을 포함시킨다. (3) 내용물과 포장작업을 식별할 수 있는 배치번호 또는 코드번호 (4) 의뢰자(임상시험 계획 승인을 받은 경우는 계획 승인을 받은 자) 명칭, 주소 및 전화번호(임상시험용의약품, 임상시험 및 응급 눈가림 해제 관련 사항에 대한 문의가 가능토록 하기 위함). 다만, 임상시험 대상자에게 임상시험용의약품, 임상시험 또는 응급 눈가림 해제 관련 사항을 문의할 수 있는 주 연락처의 주소, 전화번호 등을 포함한 별도의 인쇄물(예: 설명문 등) 또는 카드를 제공하는 경우에는 가목 4) 의뢰자의 주소, 전화번호를 생략할 수 있다. (5) 사용(유효)기한 (중앙 전산 무작위배정시스템(centralized electronic randomization system) 사용 등으로 추적이 가능할 경우 년/월 표기도 가능) (6) 보관 조건 (7) “어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.” (임상시험용의약품을 대상자의 집으로 가져가지 않는 경우는 제외) (8) 임상시험을 식별할 수 있는 참조 코드(reference code). 다만, 임상시험 의뢰자가 필요하다고 판단하는 경우 실시기관, 연구자 및 의뢰자를 식별할 수 있는 참조 코드를 기재할 수 있다. (9) 대상자 식별 번호(subject identification number), 임상약 번호(treatment number), 방문 번호(visit number). 다만, 의뢰자가 해당 임상시험의 특성등을 고려하여 기재 불필요의 특수성을 인정한 경우에는 문서화하고 이를 생략할 수 있다. (10) 임상시험 의뢰자가 필요하다고 판단하는 경우 시험자 성명 (11) 임상시험 의뢰자가 필요하다고 판단하는 경우, 사용방법(대상자 또는 의약품을 투여하는 자가 투약설명서나 기타 문서를 참조하도록 할 수 있다)

Chapter 15 임상 시험약 설계, 제조 및 품질 관리 표 15.5 임상시험용의약품 표시기재 항목 구분 내용 표시기재 항목 나. 2차 이상 포장한 임상시험용 의약품 표시기재 항목 가와 같은 항목이 2차 포장에 기재되어 있는 경우에는 1차 포장(또는 1차 포장을 포함하는 밀봉된 투약 장치)에 표시기재해야 하는 항목 (1) 임상시험 목적으로만 사용가능하다는 문구(예:“임상시험용”) (2) 임상시험용의약품 명칭 또는 식별표시(눈가림시험의 경우 시험약과 대조약 병기, 공개시험은 해당 군만 기재). 필요한 경우 제형, 투여경로, 수량, 주성분의 함량 또는 역가 등을 포함시킨다. (3) 내용물과 포장작업을 식별할 수 있는 배치번호 또는 코드번호 (4) 의뢰자(임상시험 계획 승인을 받은 경우는 계획 승인을 받은 자) 명칭 (5) 임상시험을 식별할 수 있는 참조 코드(reference code). 다만, 임상시험 의뢰자가 필요하다고 판단하는 경우 실시기관, 연구자 및 의뢰자를 식별할 수 있는 참조 코드를 기재할 수 있다. (6) 대상자 식별 번호(subject identification number), 임상약 번호(treatment number), 방문 번호(visit number). 다만, 의뢰자가 해당 임상시험의 특성등을 고려하여 기재 불필요의 특수성을 인정한 경우에는 문서화하고 이를 생략할 수 있다. 다. 면적 제한이 있는 임상시험용 의약품 표시기재 항목 면적이 좁아 전체 항목을 기재하기 어려운 1차 포장(앰플 등)인 경우 1차 포장에는 다음 항목들만 기재할 수 있으며 2차 포장에는 전체 항목들이 반드시 기재되어야 함 (7) 사용(유효)기한. 다만, 중앙 전산 무작위배정시스템(centralized electronic randomization system) 사용 등으로 중앙에서 사용(유효)기한 관리가 가능한 경우 생략할 수 있다.