제 16 장 혈액응고인자

1. Fibrinogen(Factor I). 특성-- 간에서 생성(1. 7-5 1. Fibrinogen(Factor I) * 특성-- 간에서 생성(1.7-5.0g/day) 증가-- 조직의 상해, 염증, 스트레스 선천성 fibrinogen 이상증(무섬유소원혈증환자)-- 출혈성 경향 * 분포-- 혈장단백질, α-granule * 기전(3단계)-- fibrinogen--→ fibrin 1단계 2단계 3단계 α-thrombin α-thrombin α-thrombin ↓ ↓ ↓ Fibrinogen → fibrin monomer→ fibrin polymer→ fibrin(gel)→ fibrin(stable) ↘ ↘ ↘ ↑ FpA(fibrinopeptide) FpB FpC XIIIa * Fibrin monomer 형성단계 ① α-thrombin ↓ fibrinogen→ fibrin monomer ↘ FpA(fibrinopeptide)

② Thick fibrin fiber 내로 긴 protofibril이 결합-→ 응괴(polymer, fibrin network)형성 ③ lysine side chain + glutamic side chain-- stable ↑(촉매) XIII → XIIIa ↑ thrombin, Ca++ * 구조-- Aα, Bβ, γ2 (한상씩 3개의 polypeptide로 구성) * 기능-- (1) 섬유소 및 섬유소원의 분해 - 섬유소원의 분해-- plasmin에 의해→ FgDP - 섬유소의 분해-- (1) 섬유소원의 분해보다 느리다 (2) 분해산물과 fibrin monomer가 단일구조 (공유, 비공유결합) 완전분해되면 dimer form(fragment D, D-dimer) (2) 생체내에서 섬유소 용해계의 활성화 조절 - 기전: 다음 장

t-PA, u-PA ↓ plasminogen--→ plasmin - plasmin 불활성화-- PAI-1, α2-antiplasmin 2. Prothrombin(Factor II) * 특성-- 간에서 합성, vit. K 의존성. serine protease의 전구체형 r-carboxyglutamic acid(Gla domain, 10군데) 함유, sulfide bond(3군데) vit-K 의존성인자-- methionine이 시작 아미노산 * 활성화 기전: prothrombin―→ thrombin ↑ Ca++, PL, Xa/Va(prothromninase) -- Xa인자 단독보다 약 1000배 정도 더 활성화 - 활성화 촉진 기전: r-carboxyglutamic acid(X 인자내) + Ca++ + PL→ X complex + V→ complex 형성-- 인지질 교질입자(PLs micelle) 상에서의 촉진

* Xa에 의한 활성화 prothrombin―→ thrombin (293 cystein과 438 cystein이 sulfide 결합) ↑ Xa Ca++, PL, Xa/Va(prothromninase)에 의해 분해로 Thrombin 생성 * 기능-- ① 혈액응고(fibrinogen을 fibrin화) ② 섬유소 용해계(Protein C 활성화→ Va, VIIIa를 불활성화) ③ platelet도 활성화 ④ 보조인자(V, VIII. XIII) 활성화 ⑤ 항응고 ⑥ 조직의 수복 ⑦ 세포(평활근세포, 대식세포, 내피세포)분화 촉진

3. Tissue thromboplastin(Factor III) 3. Tissue thromboplastin(Factor III) * 분포-- 조직(뇌, 폐) 외막-- 정상적인 혈액 내에서는 형성되지 않는다 VII (VIIa) + TF(tissue factor)--→ TF/VII (TF/VIIa) XIIa, Xa ↓ TF/VII--→ (TF/VIIa) IX, X--→ IXa, Xa * 활성화 기전-- PHA, endotoxin, IL-1, TNF, phorbol esters, thrombin에 의해 혈관내피세포가 조직인자로 활성화 * 기능-- IX, X ―→ IXa, Xa ↑ Ca++, PL, VIIa * 특성-- 열에 안정, lipoprotein, thromboplastin 형성-- Xa가 필요. PL과 단단히 결합

* plasma thromboplastin-- 수분 후에 형성 (V, VIII, IX, X, XI, XII, platelet, Ca++이 필요) * tissue thromboplastin-- 수초 내에 형성 (조직 추출물과 factor V, VII, X, platelet가 필요) 4. Calcium(Factor IV) * 특성-- 모든 항응고제는 Ca++을 제거하여 응고를 방지 thromboplastin 형성, fibrin 생성에 필요 혈장의 calcium의 저하-- 지혈과는 무관 (단, citrate는 대량 수혈, 교환수혈시 지혈과 유관) * 분포-- 혈중(10mg/㎗)-- 50% ion화 * 기능-- ① II, VII, IX, X의 활성화(I, XII, XI, V외 거의 모든 인자를 활성화) ② fibrin polymer의 안정화 * 기전-- Gla domain에 결합하여 활성화

5. Factor Ⅴ * 특성-- 혈소판의 V 인자는 일차지혈 시 혈소판 응집에 관여 선천적 결핍증(parahemophilia)-- V활성이 낮고, 상염색체열성유전 * 기능-- ① thrombin에 의해 활성화 되어, 보조인자로 작용 prothrombin―→ thrombin ↑ PL, Va, Xa, Ca++ ② Va의 불활성화-- Protein C에 의해 ③ X ―→ Xa Ca++, PL (α-thrombin(IIa)에 의해 분해된 4개의 peptide N-terminal과 C- terminal 중간에 Ca++을 비공유결합하여 X 인자 활성화)

6. 응고인자 Factor VII. 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein 6. 응고인자 Factor VII * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein. γ-carboxyglutamic acid 가짐(Gla domain), EGF domain을 갖는다 serine protease, * 기능-- ① X―→ Xa ↑ VIIa, Ca++, tissue thromboplastin 기전-- Gla domain ② IX―→ IXa * 활성화 기전-- ① VII―→ VIIa II, IXa, Xa, XIIa, Ca++, PL ② 자기촉매기전에 의해(조직 인자와 반응, 외인계)

7. 응고인자 Factor VIII * 특성-- 간과 내피세포에서 합성 (분포-- 간, 폐, 심장) von Willebrand factor와 복합물 형성하여 혈중 순환 - von Willebrand factor-- 노출한 내피하 혈관 구조물이나 그 밖의 다른 물질 표면에 혈소판이 정상적으로 부착할 때 필요한 인자 * 기능-- X―→ Xa ↑ IXa, VIII, Ca++, PL * 활성화 기전-- Xa, thrombin에 의한 보조인자 * 유전양식-- 성염색체 열성. hemophilia gene에 의해 조절, plasma globulin(β2-globulin). * 결핍시 A형 혈우병(hemophilia A)이 발병-- 남자에게 치사인자 고도-- 응고인자의 양이 2% 이하-- 관절내, 근육, 장기내 자연출혈 중등도-- 2-10%-- 조직상해 후의 출혈 경증-- 응고인자가 20-30% 함유-- 심한외상이나 수술시 출혈– 일상에선 무증상 - 임상소견-- BT(정상). CT와 thromboplastin 형성시간(연장)

8. 응고인자 Factor IX * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin). Gla domain, EGF domain을 갖는다, serine protease * 결핍시 B형 혈우병(hemophilia B)--남자 * 활성화 과정-- ① Ca++, PL 존재하에 XIa에 의해 활성화-- activation peptide 분리(145-146 사이, 180-181 사이) ② VIIa/ TF complex에 의해 활성화 ③ Russell`s viper venom에 의해 활성화(145-146 사이 절단) - 활성화 촉진 기전: γ-carboxyglutamic acid(IX 인자내) + Ca++ + PL→ IX complex + III→ complex 형성-- 인지질 교질입자(PLs micelle) 상에서의 촉진 기능-- X―→ Xa

9. 응고인자 Factor X. 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin) 9. 응고인자 Factor X * 특성-- 간에서 합성, Vit. K 필요, glycoprotein(α-globulin). serine protease, Gla domain * 활성화 기전-- ① Ca++, PL의 존재하에 IXa/VIIIa 에 의해 활성화– activation peptide 분리(52-53 사이) ② VIIa/TF(III)에 의해서도 활성화 ③ Russell 살무사 독약(Russell vipor venom)에 의해 활성화 * 유전양식-- 상염색체 열성유전-- 이형접합-- 무증상, 비정상출혈 동형접합-- 출혈성 경향 검사: PT, aPTT, RVV assay-- X Ketchikan(PT, aPTT, RVV-- 연장) X Marseille(PT, aPTT--연장, RVV-- 정상) X San antonio(PT--정상, aPTT-- 연장) Stuart-Power factor(BT, TT--정상) * 기능-- prothrombin―→ thrombin. VII―→ VIIa ↑ ↑ Xa Xa

10. 응고인자 Factor XI * 특성-- 간에서 합성, 혈중에선 HMWK와 복합물 형태로 순환, Plasma globulin(β2-globulin). * 결핍시 C형 혈우병(hemophilia C) * 활성화 과정-- ① 자가활성화(음전하 물질하에 ) ② thrombin에 의해 ③ 음전하 물질하에 XIIa, XIa, thrombin에 의해-- in vitro * 활성조절인자-- AT-III, α1-protease inhibitor, C1-inhibitor, α2-antiplasmin * 활성억제인자-- plasminogen activator inhibitor 1, Proetin C inhibitor * 유전양식-- 상염색체 열성 * 기능-- IX―→ IXa

11. 응고인자 Factor XII * 특성-- 간에서 합성. α, β-globulin. 혈장과 혈청에 존재(3～4mg/㎗). 내인계 응고기전에 중요한 인자 결핍시-- 심근경색, 폐색전증 유발 - 검사소견-- PT(정상), aPTT(연장--fibrinolysis에 작용) * 활성화 과정-- ① plasma kallikrein에 의해 ② glass(초자유리), celite, kaolin, ellagic acid, skin, collagen에 의해-- in vitro * 기능-- ① XI ―→ XIa ② VII ―→ VIIa

12. 응고인자 Factor XIII * 특성-- 간에서 합성. glycoprotein(α2-globulin). 혈청엔 없다(응고과정 중 소모) 실온에서 안정 결핍시 형성된 clot은 5M의 urea solution에 용해된다. 결핍시 혈액응고(blood clot)는 약하게 된다. * 기능-- ① fibrin monomer와 polymer 사이를 효소학적으로 안정화--> fibrin gel을 안정화 ② 섬유소 용해억제(α2-antiplasmin과 함께)

13. Thrombomodulin * 기능-- ① thrombin과 결합하여 V, VIII, XIII 활성화 ② 혈소판 활성화로 응고항진 ③ Protein C 활성화(응고억제) * 분포-- lung, placenta, spleen, liver 순 14. Prekallikrein * 특성-- 간에서 합성. glycoprotein(γ-globulin). HMWK와 복합체 형성 순환 * 활성화 기전-- prekallikrein-→ kallikrein ↑ HMWK, Ca++, XIIa * 불활성화-- α2-macroglobulin과 C1-inhibitor에 의해 * 기능-- XII, HMWK, urokinase 활성화

15. HMWK(High molecular weight kininogen) 15. HMWK(High molecular weight kininogen) * 특성-- prekallikrein과 XI와 결합된 형태로 순환 kaolin과 함께 복합물 형성 * 기능-- ① XII ―→ XIIa ② Prekallikrein―→ kallikrein * 생리적 기능-- ① antithrombotic, 혈소판점착 억제, profibrinolytic, 혈류량 증가