생약을 이용한 기능성식품 및 천연물신약제제 개발방법 대구가톨릭대학교 GLP 센터 박영철

● 다음 세 사람 중 나이가 43세, 50세, 67세를 지목해보세요. (서울스포츠 1996, 4, 12) ● 다음 세 사람 중 나이가 43세, 50세, 67세를 지목해보세요. (서울스포츠 1996, 4, 12) 교통사고 후 35년 혼수상태서 깨어난 美 67세 여인 "딸보다 더 젊어“ 딸: 43세 아들: 50세 : 이유는 무엇일까?

● 오늘날 유해활성산소(reactive oxygen species)는 질환의 직간접적인 원인의 90%이 관련이 있고 노화의 주요 기전으로 이해되고 있다. 그림: 유해활성산소 생성량에 따른 종의 평균수명 차이

● 35년 동안의 비활동성에 의한 유해활성산소 생성 감소가 67세 어머니의 노화지연을 유도하였다. ● 35년 동안의 비활동성에 의한 유해활성산소 생성 감소가 67세 어머니의 노화지연을 유도하였다. 그럼 왜 활동성은 유해활성산소를 많이 생성하는가?  

● 활동성은 ATP가 필요하고 ATP 생성과정에서 유해활성산소를 필수적이며 미토콘드리아 손상을 유발한다.   ○ 다음 실생활에서 2가지 사례는 이러한 이론을 증명해 준다.

① 활동성이 높으면 평균수명이 짧다? 다음은 언론에 난 3천215명의 부음기사와 통계청의 사망통계자료 등을 바탕으로 국내 11개 직업군별 평균수명을 비교 분석한 결과이다. 가장 낮은 평균수명을 나타내는 ( )는 어느 집단일까요? 최근 10년치(2001~2010년)만 놓고 보면 종교인의 평균수명이 82세로 가장 높았고 교수(79세), 정치인(79세), 법조인(78세), 기업인(77세), 고위공직자· 예술인·작가(각 74세), 언론인(72세), ( ? )(69세), 연예인(65세) 등으로 순 위가 조금 바뀌었다. - 그러나 모든 운동이 유해한 것은 아니며 자기에 적절한 운동은 약 5-10년 정도 평균수명을 증가시킨다.  

② 과식은 평균수명의 가장 중요한 원인이며 일본인의 소식은 장수와 관련이 있는가?

● 이와 같이 포유동물에서의 활동성은 ATP 생성과 더불어 유해활성산소를 증가하여 수명단축을 유도하는데 식물은 어떤가? Old Tjikko is a tree in Fulufjäll in Sweden which is claimed to be the oldest tree in the world. 9,550 year   ● 식물은 ATP를 미토콘드리아에 의한 호흡에서 많이 얻기보다는 광합성을 통해서 주로 ATP를 획득 – 유해활성산소 생성 기회가 없음

● 생약은 탄생은 식물의 비활동성에 기인한다. 식물은 들은 동물들 처럼 움직여서 피해를 회피하거나 방어할 수는 없기 때문에 그들만의 다양한 자기방어 전략을 가지고 있다. 구조적 방어(structure defense)와 화학적 방어(chemical defense) 화학적 방어의 물질은 전신획득저항성(Systemic Acquired Resistance, SAR)의 특성: 상해가 발생한 부위에서 생성된 물질이 식물체 전체로 퍼짐 화학적 방어(chemical defense)을 물질은 제2차 대사산물(secondary metabolites)에 의해 이루어진다. 일반적으로 생물의 생활에 기본적이고 없어서는 안되는 역할을 담당하는 당류, 단백질, 핵산, 지질 등을 1차 대사산물이라고 하며, 생활에 기본적인 구실을 하지 않는 1치대산산물에서 만들어지는 알칼로이드, 클리코사이드, 터페노이드 등과 같은 물질을 2차 대사산물이라고 한다.

● 다양한 외부 공격으로부터 방어를 위해 수 많은 종류의 2차대사물이 생성된다.

● 식물의 2차대사산물이 인체에 응용되면 Phytochemical이 된다. Phyto(=plant)chemical: 식물-유래 생리활성물질 (A chemical substance obtained from plants that is biologically active but not nutritive) 따라서 Phytochemical은 생약(crude drug)의 핵심이다. 용어 관련규정 정의 한약 (Korean traditional medicine) 약사법 동식물에서 채취된 것으로 주로 원형대로 건조, 절단 또는 정제된 생약. 생약 (Crude drug) 대한약전 동식물의 약용으로 하는 부분, 세포내용물, 분비물 , 추출물 또는 광물.

● Phytochemical은 약물개발의 가장 중요한 원천이며 무한히 존재한다. 모든 약물 중 약 70%가 phytochemical 또는 phytochemical-유도체 Phytochemical은 25만 종류 이상의 식물 중에서 단지 1% 만 확인되고 있는데 이는 생약 개발의 무한한 재료가 존재한다는 것을 의미한다. 생약자원개발은 바이오의약품 70조원 시장의 핵심이며 국가의 미래동력산업이다. 따라서 식물에서의 phytochemical의 존재 확인과 phytochemical이 다량 함유한 식물체의 개발과 재배는 생약-유래 기능성식품 및 약물개발에 중요하다.

● 생약자원의 개발은 신뢰성을 위해 다음과 같은 5단계의 안전한 관리제체로 이루어진다.

● GAP : Good Agricultural Practice (생약재배관리기준) 10,000 종류의 phytochemical이 cancer, stroke or metabolic syndrome 의 질환에 응용되고 있는데 식물이 이들을 어떠한 질(quality)과 양(quantity)으로 함유하는가가 중요 GAP(Good Agricultural Practices, 생약재배관리기준) - 약효를 발휘하는 Phytochemical의 다량 함유와 지속적인 유지할 수 있는 재배 및 관리방법을 규정 미국 및 유럽: Guidelines for Good Agricultural and Wild Collection Practice (GACP) of Medicinal and Aromatic Plants

● 두 번째로 생약의 안전성과 유효성은 동물 및 사람을 통해 이루어지며 GLP는 동물, GCP는 사람을 대상으로 관리하는 기준이 된다.

● GLP는 국가가 관리하는 독성시험이며 임상시험의 안전용량을 결정한다. 다음의 예를 통해 동물실험의 유효성과 안전성의 결과가 임상시험과 어떻게 관계가 있는가를 이해할 수 있다.

● 동물실험의 유효성과 GLP-독성시험과의 관계: 숙취해소에 효능이 있는 어류로부터의 생약 개발의 예 ◎ 개발의 가설: 오징어 배를 타는 선원은 다른 배를 타는 선원들보다 숙취를 다소 덜 느낀다.

◎ 알코올의 분해는 3가지 효소에 의해 다음과 같이 이루어진다. - Cytochrome P450은 영양물질 이외의 외인성물질이 체내에 들어오면 대사를 담당하는 유도효소(inducible enzyme)이다. 술이 자주 마시면 는다는 것은 cytochrome P450 효소에 기인한다.

◎ 아세트알데히드는 숙취의 원인물질이다. - Ethanol - acetaldehyde - acetic acid 순으로 대사된다. - Ethanol은 마취성물질이며 끊는 점이 80도, Acetaldehyde는 독성물질이며 끊는 점이 25도 Acetaldehyde가 숙취증상의 원인물질이며 숙취증상인 두통, 속쓰림 등을 유발한다. - Acetaldehyde가 뇌척수액 감소시키는 것이 숙취에 의한 두통의 일부 유발기전으로 이해되고 있다.  

◎ 오징어-분쇄 추출물이 acetaldehyde의 감소를 유도한다.

◎ GLP-독성시험은 통해 유효성 용량을 제한한다. 오징어-분쇄 추출물을 생약으로 가정하여 어떤 생약이 동물실험에서 3,000 mg/kg(체중)에서 효능이 있다고 가정하자. 그러나 GLP 독성시험을 통해 3,000 mg/kg에서 독성이 있다면 이 용량은 약물로 개발이 될 수 없다. 따라서 생약의 특정 질환 및 생리활성에 대한 유효성 용량에 있어서 GLP-독성시험을 항상 고려하여 진행되어야 한다.

◎ 오징어-추출물은 어떻게 혈중 acetaldehyde 농도를 감소시킬까?   - Taurine은 오징어에서 가장 많은 아미노산이며 actaldehyde와 결합하여 혈중 acetaldehyde 농도를 감소시킨다.

◎ Taurine은 숙취에 의한 두통을 감소시킬 수 있을까?

● 맺는말 이와 같이 일상적인 불편함에서도 주변의 물질로도 효능을 얻을 수 있을 정도로 가까이 있다. 특히 산림과 자원의 보고인 강원도에서 생약자원개발은 어느 곳보다 비교우위에 있다. Phytochemical은 25만 종류 이상의 식물 중에서 단지 1% 만 확인되고 있는데 이는 생약 개발의 무한한 재료가 존재한다는 것을 의미한다. 따라서 생약자원개발은 바이오의약품 70조원 시장의 핵심이며 국가의 미래동력산업이다. 이와 같이 생약자원 개발은 무한하고 미래의 동력이다. 생약자원 개발과정은 아래와 같이 5 단계로 구분되는데 자신이 어느 분야에서 전공을 살릴 것인가에 대해 결정을 위해서는 각 단계마다 유관학습을 자율적으로 선택하는 것이 중요하다. 감사합니다!